超臨界二酸化炭素におけるエンパグリフロジンの実験的溶解度および熱力学的モデリング

Oct 22, 2023

Scientific Reports volume 12、記事番号: 9008 (2022) この記事を引用

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超臨界二酸化炭素中のエンパグリフロジンの溶解度が、温度(308〜338K)および圧力(12〜27MPa)で初めて測定された。 測定された溶解度のモル分率は 5.14 × 10-6 から 25.9 × 10-6 の範囲でした。 クロスオーバー領域は 16.5 MPa で観察されました。 新しい溶解度モデルは、活量係数の無限希釈におけるウィルソン活量係数モデルと組み合わせた固液平衡基準を使用して、溶解度データを相関させるために導出されました。 提案されたモデルは、データを平均絶対相対偏差 (AARD) および赤池情報量基準 (AICc)、それぞれ 7.22% および - 637.24 と相関させました。 さらに、測定されたデータは、11 の既存の (3、5、6 パラメーターの経験的および半経験的) モデルと相関付けられ、さらに、Redlich-Kwong 状態方程式 (RKEoS) および Kwak-Mansoori 混合則 (KMmr) モデルとも相関付けられました。 密度ベースのモデルの中で、Bian らのモデルが最も優れており、対応する AARD% は 5.1 と計算されました。 RKEoS + KMmr は、データと 8.07% の相関があることが観察されました (対応する AICc は - 635.79)。 最後に、エンパグリフロジンの総エンタルピー、昇華エンタルピー、および溶媒和エンタルピーを計算しました。

超臨界二酸化炭素 (ScCO2) は、臨界点を超えた流体です。 気体と液体の中間の物理的特性 (密度、拡散率、粘度、表面張力) を持っています1、2。 ScCO2 は、ガスのような拡散性と液体のような密度を持ち、粘度や表面張力が低いため、さまざまなプロセス用途で溶媒として使用されています1、3、4、5。 主な用途は、薬物粒子の微粒子化、食品加工、繊維染色、セラミックコーティング、抽出などです4、6、7、8、9、10、11、12。 プロセス産業ではいくつかの超臨界流体が溶媒として利用されていますが、ScCO2 が最も望ましい溶媒です 8,13,14,15,16,17。 一般に、超臨界流体技術 (SFT) を実装するには相平衡情報が必要です6、7、9。 溶解度はSFTの設計・開発の基礎情報となります。 文献では、多くの薬物固体の ScCO2 への溶解度は容易に入手できます 18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30。ただし、エンパグリフロジンの溶解度は報告されていません。この研究で初めて、ScCO2 への溶解度が測定されました。 このデータは、ScCO2 を使用した粒子の微細化プロセスで使用できます。 エンパグリフロジンの分子式は C23H27 ClO7 で、分子量は 450.91 です。 化学構造を図1に示します。

エンパグリフロジンの化学構造。

エンパグリフロジンは、主に腎臓でのグルコースの再吸収に関与するトランスポーターであるナトリウム-グルコース共輸送体 2 (SGLT2) の阻害剤です。 さらに、2 型糖尿病および心血管疾患を患う成人における心血管死のリスクを軽減するのにも役立ちます 31。 これらの治療には十分な薬物投与量が非常に重要であり、これは適切な粒子サイズによって達成されます。 したがって、本研究は ScCO2 を用いた粒子の微細化に非常に有用です。 それぞれの所望の条件での溶解度の測定は非常に面倒であるため、溶解度を相関/予測するモデルを開発する必要性が非常に高くなります32。 機械学習方法などの最近の開発は、データ相関のための人工知能予測方法の改善と考えられるかもしれません 33,34,35。 ただし、一般に溶解度モデルは 5 つのタイプに分類されます。 ただし、ユーザーフレンドリーなものは 3 つだけで、それらは状態方程式、密度ベース、数学的モデルです 36。 直接的または間接的に、それらはすべて熱力学的枠組みに基づいて導出されます。 派生モデルでは、相平衡基準 (固体 - 気体または固体 - 液体)、溶媒 - 溶質会合理論、希薄溶液理論、溶液理論、およびウィルソン モデルまたはその他のモデルに関連する基本概念が利用されています37。 実際、文献モデルのほとんどは、ScCO2 中の固体溶質の溶解度と非常によく相関しています。 固体 - 気体平衡モデルには溶質の臨界特性と蒸気圧が必要ですが、これらの特性が文献で入手できることはほとんどないため、グループ寄与法が一般的に使用されます 38。 一方、固液平衡 (SLE) 基準では、活量係数の計算に適切なモデルが必要です。 最近の研究では、SLE モデルと Van Laar 活量係数モデルを組み合わせることがモデル開発における簡単なアプローチとなり得ることが明らかになりましたが、この方法ではモル分率に関する暗黙的な表現が行われました 38,39。 したがって、明示的な溶解度モデルを開発する必要があるため、この作業がこの研究で取り上げられます。

この研究の主な動機は 2 つのレベルにありました。 第 1 レベルでは、ScCO2 へのエンパグリフロジンの溶解度が決定され、第 2 レベルでは、活量係数計算のためのウィルソン活量係数モデルと組み合わせた固液平衡基準に基づいた新しい陽的溶解度モデルが開発されました。

気体 CO2 (純度 > 99.9%) は Kashan (イラン) の Fadak 社から入手し、エンパグリフロジン (CAS 番号: 864070-44-0、純度 > 99%) は Amin Pharma 社から購入し、ジメチルスルホキシド (DMSO、CAS No) ６７－６８－５、純度＞９９％）は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社から提供された。 表 1 は、この研究で使用された化学物質に関するすべての情報を示しています。

溶解度装置と平衡セルの詳細な説明は、我々の以前の研究で示されています (図 2)19、25、40、41。 ただし、このセクションでは装置について簡単に説明します。 この方法は、等圧等温法 42 として分類される場合があります。 各測定は高精度で行われ、温度と圧力はそれぞれ±0.1K、±0.1MPa以内に制御されました。 すべての測定には、エンパグリフロジン薬剤 1 g を使用しました。 以前の研究で述べたように、平衡は 60 分以内に観察されました。 平衡後、600 μL の飽和 ScCO2 サンプルを 2 ステータス 6 ウェイ ポート バルブを介して DMSO があらかじめ充填されたバイアルに収集しました。 600 μL の飽和 ScCO2 を排出した後、ポートバルブを 1 ml DMSO で洗浄しました。 したがって、総飽和溶液は５ｍｌであった。 各測定は 3 回繰り返され、その平均値が報告されました。 モル分率は次のようにして得られます。

ここで、\({n}_{\text{solute}}\) は薬物のモル数、\({n}_{{\text{CO}}_{2}}\) はモル数ですサンプリングループ内の CO2 の量。

溶解度測定用の実験装置、E1 - CO2 シリンダー。 E-2 - フィルター。 E-3—冷蔵庫ユニット。 E-4 - エアコンプレッサー。 E-5—高圧ポンプ。 E-6 - 平衡セル。 E-7 - マグネチックスターラー; E-8—ニードルバルブ。 E-9 - 背圧バルブ。 E-10—6 ポート、2 ポジションバルブ。 E-11—オーブン; E-12—シリンジ; E13 - 収集バイアル。 E-14—コントロールパネル。

さらに、上記の量は次のように与えられます。

ここで、\({C}_{\text{s}}\) は、飽和サンプル バイアル内の薬物濃度 (g/L) です。 サンプリングループとバイアル採取の体積は、それぞれ V1(L) = 600 \(\times \) 10–6 m3 と Vs(L) = 5 \(\times \) 10–3 m3 です。 \(M_{s}\) と \(M_{{\text{CO}_{2} }}\) は、それぞれ薬物と CO2 の分子量です。 溶解度は次のようにも表されます。

S と \(y_{2}\) の関係は次のとおりです。

エンパグリフロジンの溶解度の測定には、紫外可視分光光度計 (モデル UNICO-4802) と DMSO 溶媒を使用しました。 サンプルは 276 nm で分析されました。

このセクションでは、さまざまな溶解度モデルの詳細が、新しい明示的な溶解度モデルとともに示されます。

これは、溶解度相関の最新モデルの 1 つです。 数学的には次のように説明されます

ここで、 \(A_{1} - \;C_{1}\) はモデル定数です。

これは経験的なモデルであり、数学的には次のように述べられています。

ここで、 \(A_{2} - C_{2}\) はモデル定数です。 パラメータ \(B_{2}\) から、関係 \(\Delta_{sub} H = - B_{2} R\) を使用して昇華エンタルピーを推定できます。ここで R は普遍気体定数です。

これは経験的なモデルであり、数学的には次のように定式化されます。

ここで、 \(A_{3} - E_{3}\) はモデル定数です。

これは半経験的なモデルであり、数学的には次のように述べられています。

ここで、 \(\kappa ,A_{4} \;{\text{and}}\;B_{4}\) はモデル定数です。

モル分率で表すと47:

これは数学モデルであり、次のように数学的に定式化されます。

ここで、 \(A_{5} - E_{5}\) はモデル定数です。

これは半経験的なモデルであり、数学的には次のように説明されます。

ここで、 \(A_{6} - C_{6}\) はモデル定数です。

最新モデルのひとつです。 これは自由度に基づいており、数学的には次のように表されます。

ここで、 \(A_{7} - C_{7}\) はモデル定数です。

これは半経験的なモデルであり、数学的には次のように説明されます。

ここで、 \(A_{8} - C_{8}\) はモデル定数です。

これは数学的モデルであり、次のように述べられています。

ここで、 \(A_{9} - F_{9}\) はモデル定数です。

これは半経験的なモデルであり、数学的には次のように説明されます。

ここで、 \(\kappa^{\prime},A_{10} \;{\text{and}}\;B_{10}\) はモデル定数です。

これは自由度モデルであり、数学的には次のように表現されます。

ここで、 \(A_{11} - F_{11}\) はモデル定数です。

固液相平衡基準によれば、固相と液相の溶質のフガシティは平衡状態で等しくなります。 液相は ScCO2 の膨張した液相と考えられます。 平衡状態では、溶解度は次のように表されます53、54、55、56、57

ここで、\(\gamma_{2}^{\infty }\) は ScCO2 の微小希釈における薬物活性係数、\(f_{2}^{S}\) および \(f_{2}^{L}\) です。は、それぞれ固体相および ScCO2 相における薬物のフガシティです。 \({f_{2}^{S} }/{f_{2}^{L} }\) 比率は次のように表すことができます。

ここで、\(\Delta C_{p}\) は固相の薬物の熱容量と SCCO2 相の熱容量の差です。 △Cp を含む項は、\(\Delta H_{2}^{m}\)58 を含む項よりもはるかに小さいため、△Cp 項を残すと、次のようなフガシティ比のより簡単な式が得られます。

結合方程式 (19) を式で表すと、 (17) は溶解度モデルの式を与えます (式 (20))。

式を使用するには、 (20) では、 \(\gamma_{2}^{\infty }\) に適切なモデルが不可欠です。

この研究では、必要な活量係数は無限希釈でのウ​​ィルソン活量係数モデル 56 から取得され、式 1 で与えられます。 (21)。

ここで \(\lambda_{12} = \left( {{{V_{2} }/ {V_{1} }}} \right)\exp \left( { - {{a_{12} } /{RT} }} \right)\) および \(\lambda_{21} = \left( {{{V_{1} } / {V_{2} }}} \right)\exp \left( { - {{a_{ 21} } /{RT}}} \right)\)、\(V_{1}\)、\(V_{2}\) はそれぞれ溶媒と溶質のモル体積です。

\(\rho_{1} = {1 / {V_{1} }}\) の場合、無限希釈活量係数の最終式は次のように得られます。

量 \(a_{12}\) と \(a_{21}\) は換算された溶媒密度の関数であると仮定され 57、溶質のモル体積は定数値として仮定されます。 この作業では、\(a_{12}\) と \(a_{21}\) は次の形式を持つと仮定します。

方程式を組み合わせる (22)、(23)、(24) と式 (22)、(23)、(24) (20) から、次の新しい明示的な溶解度モデルを与えます。

式 (25) には、温度に依存しない調整可能な 4 つの変数、つまり \(A\)、\(B\)、\(C\) および \(D\) があります。

薬物 i (溶質) の ScCO2 (溶媒) への溶解度は次のように表されます 59,60,61:

ここで、\(P_{i}^{s}\) はシステム温度 T における純粋な固体の昇華圧力、P はシステムの圧力、\(V_{s}\) は純粋な固体のモル体積、Rは普遍気体定数です。 飽和時の純粋な溶質のフガシティ係数 (\(\hat{\varphi }_{i}^{S}\)) は通常、1 であると見なされます。 この研究では、超臨界相における溶質のフガシティ係数 \(\hat{\varphi }_{i}^{{ScCO_{2} }}\) が、EoS と KMmr57 を使用して計算されます。 \(\hat{\varphi }_{i}^{{ScCO_{2} }}\) の計算に使用される式は、次の基本的な熱力学関係から得られます60。

\(\hat{\varphi }_{i}^{{ScCO_{2} }}\) の式は次のとおりです。

\({\text{where}}\) \(\alpha = \sum\limits_{i}^{n} {\sum\limits_{j}^{n} {x_{i} x_{j} a_{ {ij}}^{{2/3}} } } b_{{ij}}^{{1/3}} \)

関連する混合ルールは次のとおりです。

RKEoS を検討する主な理由は、調整可能な定数が \(k_{ij}\) と \(l_{ij}\) の 2 つだけであるためです。

すべてのモデル (密度ベース、新しいモデル、および RKEoS モデル) は、次の目的関数と相関しています58。

モデルの回帰能力は、平均絶対相対偏差パーセンテージ (AARD %) で示されます。

回帰には、fminsearch (MATLAB 2019a®) アルゴリズムが使用されました。

表 1 に、使用した材料のいくつかの物理化学的特性を示します。 ScCO2 へのエンパグリフロジンの溶解度は、さまざまな温度 (T = 308 ～ 338 K) および圧力 (P = 12 ～ 27 MPa) で報告されています。 表 2 に溶解度データと ScCO2 密度を示します。 報告された ScCO2 密度は NIST データベースから取得されます。 図 3 は、さまざまな等温線に対する圧力の影響を示しています。 クロスオーバー領域は 16.5 MPa で観察されます。 図3より、クロスオーバー領域より下では温度の上昇とともに溶解度が低下し、一方、クロスオーバー領域よりも上では温度の上昇とともに溶解度が増加しています。 EoS モデルには、化学構造に基づいた標準的なグループ寄与法で計算される重要な特性が必要です62、63、64、65。 計算された重要な特性の概要を表 3 に示します。図 4 は、MT モデルによる測定データの自己一貫性を示しています。

ScCO2 中のエンパグリフロジンの溶解度対圧力。

MT モデルに基づく自己無撞着プロット。

この作業で考慮されている密度ベースのモデルには、異なる数の調整可能なパラメーターがあります。 これらのパラメータの範囲は 3 ～ 6 個の数値です。 すべてのモデルの回帰結果を表 4 および表 5 に示します。モデルの相関能力を図 1 および 2 に示します。 結果から、すべてのモデルがデータを適度に相関させることができ、最大 AARD% が 10.4% であることがわかります。 パラメーター モデルが多いほど、データをより正確に関連付けることができると考えられています。 Sodefian らのモデルは、AARD = 5.84% および赤池情報量基準 (AIC = − 637.59) とデータを相関させることができます (より関連した情報は次のセクションで示されます)。 密度モデルの中でも、Bian らのモデル (5 パラメーター モデル) はデータをよく相関させることができ、対応する AARD% は 5.1% です。 興味深いことに、Chrastil (3 パラメーター モデル) と再定式化 Chrastil モデル (3 パラメーター モデル) もデータを非常によく相関させることができます。 さらに、Chrastil モデルと再定式化 Chrastil モデルは、総エンタルピーを提供できます。 一方、Bartle et al. のモデルパラメータは、エンパグリフロジン薬の昇華エンタルピーを提供することができます。 全エンタルピーと昇華エンタルピーの大きさの差から、溶媒和エンタルピーが計算されます。 これらの結果を表 6 に示します。

エンパグリフロジンの溶解度対 ScCO2 密度。 実線と破線は、それぞれ Chrastil モデルと Reformulated Chrastil モデルで計算された溶解度です。

エンパグリフロジンの溶解度対 ScCO2 密度。 実線と破線は、それぞれ KJ モデルと Bartle らのモデルで計算された溶解度です。

エンパグリフロジンの溶解度対 ScCO2 密度。 実線と破線は、それぞれ Alwi-Garlapati モデルと Mahesh-Garlapati モデルで計算された溶解度です。

エンパグリフロジンの溶解度対 ScCO2 密度。 実線と破線は、それぞれ Bian らと Garlapati-Madras モデルで計算された溶解度です。

エンパグリフロジンの溶解度対 ScCO2 密度。 実線と破線は、それぞれ Tippana-Garlapati モデルと Sodeifian らのモデルで計算された溶解度です。

エンパグリフロジンの溶解度対 ScCO2 密度。 実線は新しいモデルで計算された溶解度です。

エンパグリフロジンの溶解度対圧力。 実線は、RKEoS + KM 混合ルールを使用して計算された溶解度です。

微小希釈に対応するウィルソン活量係数モデルと組み合わせた固液平衡基準に基づく新しい陽的溶解度モデルを導出した。 新しいモデルには、\(A\)、\(B\)、\(C\)、\(D\) の 4 つのパラメーターがあります。 回帰中、新しいモデルのパラメーターは温度に依存しないものとして扱われ、固体のモル体積は一定に保たれます。 新しいモデルでは、エンパグリフロジン薬剤の融点、融解エンタルピー、モル体積が必要で、これらの値は文献およびグループ寄与法から得られます。 文献 31 から、エンパグリフロジン薬の融点 (426.1 K)、モル体積 (3.2699 × 10-4 m3/mol)、および融解エンタルピー (60.238 kJ/mol) は、Immirzi および Perini63、Jain らの文献に基づいて計算されます。メソッド66、それぞれ。 新しいモデルは、式 1 で与えられる目的関数を利用します。 (33)。 同様に、KMmr 相関に沿った RKEoS は、表 3 に示す重要な特性 (温度に依存しない相関) を利用して確立されます。 新しい溶解度モデルと RKEoS モデルの最適化結果を表 5 に示します。

溶解度データを相関させるためのモデルの能力を調べるために、AIC が適用されます67、68、69、70。 データ数が 40 未満の場合は、補正された AIC (AICc) が使用されます。

ここで、AIC、N、\(Q\)、SSE は \(N\;\ln \left( {{{SSE} / N}} \right) + 2Q\)、観測値の数、調整可能なパラメータの数です。それぞれモデルの誤差二乗和です。 AICc 基準によると、最良のモデルの AICc 値は最も小さくなります。 表 7 は、この研究で検討したさまざまなモデルの AICc 値を示しています。 AICc に関しては、すべてのモデルでデータを密接に相関させることができます。 ただし、再定式化されたクラスティル モデルは AICc 値 (− 637.02) を持っているため、最良のモデルとして扱われます。同時に、Tippana-Garlapati モデルは最も高い AICc 値 (− 621.69) を持っているため、相関が低いと見なされます。モデル。 3 つのパラメーター モデル、つまり Chrastil、Alwi-Garlapati、Mendez-Teja モデルの AICc 値は、それぞれ - 636.95、- 635.3、および - 635.4 です。 新しいモデルには 4 つのパラメーターがあり、最高のモデル (AICc 値 - 637.24) と同等のパフォーマンスを示します。

温度 (T = 308 ～ 338 K) および圧力 (P = 12 ～ 27 MPa) における ScCO2 へのエンパグリフロジンの溶解度が初めて報告されました。 測定された溶解度のモル分率は 5.14 × 10-6 から 25.9 × 10-6 の範囲でした。 データはいくつかのモデルと首尾よく相関付けられ、Bian らのモデル (AARD = 5.1%) が溶解度データの相関付けにおいて最良のモデルであることが観察されました。 すべてのモデルはデータを合理的に相関させることができます。 ただし、最低 AICc 値に関する昇順でのさまざまなモデルの相関能力は次のとおりです。Bian et al.、Reformulated Chrastil、Chrastil、新しい固液平衡、Mendez-Teja、RKEoS + KMmr、Alwi-Garlapati、 Sodefian ら、Mahesh-Garlapati、Bartle ら、Tippana-Garlapati モデル。 この研究で提案された新しいモデルは、任意の SCF における固体の溶解度を相関させるのに役立つ可能性があります。

現在の研究中に生成および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて対応著者から入手できる機密症例であるため、一般には公開されていません。

新しいモデル定数

Alwi-Garlapati モデル定数

バートルモデル定数

ビアンモデル定数

クリスティルモデル定数

Garlapati-Madras モデル定数

Kumar-Johnstone モデル定数

Mahesh-Garlapati モデル定数

Mendez-Teja モデル定数

ソデフィアンモデル定数

再定式化された Chrastil モデル定数

Tippana-Garlapati モデル定数

絶対平均相対偏差

調整済みR2

赤池の情報量基準

EoSエネルギーパラメータ

EoS音量補正

クラスチルモデルにおける溶解度

熱容量

状態方程式

溶媒和エンタルピー

昇華エンタルピー

総エンタルピー

溶質の融解エンタルピー

超臨界流体の分子量

データポイントの数

全圧

昇華圧力

レドリッチ・クォン

減圧

臨界圧力

モデルのパラメータの数

ユニバーサル気体定数

相関係数の二乗

二乗平均平方根偏差

誤差二乗和

温度

臨界温度

融点

温度の低下

モルフラクションにおける溶解度

違い

飽和時の純物質のフガシティ係数

超臨界二酸化炭素 (ScCO2) における溶質のフガシティ

中心因子

密度

密度の低下

EoSミキシングルールパラメータ

EoSミキシングルールパラメータ

ウィルソンモデルパラメータ

無限希釈活量係数

実験的

計算された

溶剤（CO2）

溶質（薬剤）

致命的

溶融

削減

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対応著者は、このプロジェクトへの財政的支援について、カシャン大学の研究副官 (助成金番号 Pajoohaneh-1400/26) に感謝したいと思います。

カシャーン大学工学部化学工学科、カシャーン、87317-53153、イラン

ゴラムホセイン・ソデイフィアン、ファリバ・ラズミマネシュ、ハッサン・ナテギ

超臨界流体およびナノテクノロジー研究所、カシャーン大学、カシャーン、87317-53153、イラン

ゴラムホセイン・ソデイフィアン、ファリバ・ラズミマネシュ、ハッサン・ナテギ

モデリングおよびシミュレーション センター、カシャーン大学工学部、カシャーン、87317-53153、イラン

ゴラムホセイン・ソデイフィアン、ファリバ・ラズミマネシュ、ハッサン・ナテギ

ポンドゥシェリ工科大学化学工学部、ポンドゥシェリ、605014、インド

チャンドラセカール・ガルラパティ

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GS の概念化、方法論、検証、調査、監督、プロジェクト管理、執筆、レビューと編集。 CG 方法論、調査、ソフトウェア、執筆 - 原案。 FR の調査、検証、リソース。 HN測定。

ゴラムホセイン・ソデイフィアンへの通信。

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Sodeifian、G.、Garlapati、C.、Razmimanesh、F. 他。 超臨界二酸化炭素におけるエンパグリフロジンの実験的溶解度および熱力学的モデリング。 Sci Rep 12、9008 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-12769-2

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受信日: 2022 年 3 月 16 日

受理日: 2022 年 5 月 16 日

公開日: 2022 年 5 月 30 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-12769-2

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