超慢性硬膜下血腫における皮質萎縮

Jun 16, 2023

Scientific Reports volume 13、記事番号: 3400 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

いくつかの理論が、慢性硬膜下血腫 (CSDH) の病態生理の背後にあるメカニズムを解明しようと試みてきました。しかし、このプロセスは複雑であり、ほとんど知られていないままです。この研究では、片側性 CSDH 患者 190 人の皮質萎縮を健常対照 190 人と比較する遡及的ランダム化分析を実施しました。皮質萎縮の程度を評価するために、CT スキャン画像を利用して、3 つの槽の最大直径の合計を側頭葉レベルでの頭蓋骨の最大直径で割った比である指数を作成しました。また、我々は、免疫組織化学法と透過型電子顕微鏡法を組み合わせたCSDHの超微細構造解析を初めて報告した。皮質萎縮のさまざまな程度の評価を確認するために内部検証が実行されました。相対的皮質萎縮指数（RCA指数）は、側頭骨の最大内部距離と3つの槽（島状槽、大脳縦裂、および脳溝が最大）の最大直径の合計を指します。この指数は、健康な対照者の年齢と強く関連しており、CSDH 患者の術前および術後の血腫の最大直径および正中線のシフトと正の相関があります。逆に、カルノフスキーパフォーマンスステータス (KPS) とは負の相関があります。受信者動作特性下面積（AUROC）は、RCA 指数が症例と対照を効果的に区別することを示しました。免疫組織化学分析により、CSDH内膜では外膜よりも新たに形成されたCD-31陽性微小血管の数がCD34陽性微小血管よりも多いことが示された。超微細構造観察により、主に CSDH 内膜における慢性炎症状態の存在が強調されます。これらの結果を統合して、CSDH の病因モデルを取得しました。皮質萎縮は、CSDH 形成につながる経内皮細胞濾過、炎症、膜形成および血管新生のカスケードを活性化する誘発因子であると考えられます。

正常脳老化 (NBA) として知られる加齢に伴う生理的皮質萎縮は、神経学的状態の臨床的変化を伴わずに脳構造の変化をもたらします1。

慢性硬膜下血腫（CSDH）は、高齢者層における年間発生率が 10 万人あたり 1.72 ～ 20.6 パーセントと推定されているため、人口に広範な影響を及ぼします 2,3。この傾向は人口の平均余命の延長に関連しています4。

CSDH の臨床症状はさまざまで、基礎となる脳実質に対して CSDH が及ぼす質量効果に依存します。発症症状には、頭痛、精神状態の変化、片麻痺、昏睡状態に至るまでの歩行障害などが含まれます5。バーホール開頭術は外科的排出に最もよく使用される処置であるようで、結果は一般に良好です。しかし、中髄膜動脈塞栓術は、CSDH3 の治療における治療手段の 1 つです。

CSDH の病態生理学を説明するために、時間の経過とともにいくつかの理論が生まれ、CSDH2、3、6、7、8、9、10、11、12 の治療では多くの臨床因子を考慮する必要があります。特に、血管新生、線維素溶解、および炎症に関連する根底にある病態生理学的プロセスを理解することは、潜在的な薬物治療を開発するために不可欠です13。

さまざまな研究で、CSDH 膜の形成と血腫周囲の膜の存在に関する超微細構造が分析されています 14、15、16、17。さらに、他の超微細構造研究では、CSDH の「外膜」および「内膜」と呼ばれる膜の特異な側面が強調されています18、19、20。しかし、CSDH の「外膜」と「内膜」に関する体系的な免疫組織化学的研究はありません。

私たちの研究は、臨床データをCSDHの「外」および「内」膜の免疫組織化学および超微細構造顕微鏡分析と相関させることにより、皮質萎縮の程度とCSDHの発達との間に関係があるかどうかを評価することを目的としています。私たちの研究は、CSDH形成の病態生理における誘発因子として皮質萎縮が起こり得るメカニズムを説明する、新たな学際的証拠をもたらした。

この研究では、片側性CSDH患者190名（CSDH群）と健康ボランティア190名（対照群）の皮質萎縮を比較した。両群の患者は、2018年1月から2021年12月まで、ローマのサピエンツァ大学ウンベルト1世総合病院で無作為かつ遡及的に選択された。対照群の選択基準は、以前に神経筋障害、神経学的障害、慢性腎不全の病歴のない健康な患者で構成されている(ステージ > II)、重度の心不全、肝硬変、臓器移植、重度の脱水症状、アルコール依存症、薬物乱用、関節リウマチ、狼瘡、中枢神経系の感染症。 (1) 健康な対照群は、この特定の追跡期間中（2018年1月と2021年12月）に神経外科的または神経学的障害を報告しませんでした。年齢に関しては、平均年齢63歳の40歳以上の患者が選択された。新たに片側性CSDHと診断され、バーホールおよび排出による開頭手術を受けた患者がCSDH群に含まれたが、これらの患者には重要な併存疾患は示されず、ASAスコアがII以下と報告され、抗血小板および/または抗凝固療法を受けていなかった。認知症、虚血性および出血性脳卒中、実質内出血およびくも膜下出血、水頭症、脳腫瘍、その他の神経疾患の診断が判明している両側硬膜下血腫の患者、および抗凝固剤および抗血小板療法を受けている患者はCSDHグループから除外された。。 CSDHが再発した患者は除外された。 CSDHグループから、患者の「外側」および「内側」硬膜下血腫膜の分析を行うために、インフォームドコンセントに基づいて20人の患者のサブグループがランダムに選ばれ、光学顕微鏡、透過型電子顕微鏡、および免疫組織化学技術によって分析されました。。「内膜」は、血腫除去後の実質の再拡張後に採取されました。この組織の採取は、バーホールの直径が小さいために術野の視認性が低い場合や、吸引後の脳実質の再拡張がないかまたは不十分である場合には、複雑な手順になる可能性があります。内膜の開口は、顕微手術器具や術中に必要な顕微鏡補助具を使用して検査目的で使用され、これはしばしば発生する 2 つの部材間にさらに小さな部屋が形成されるのを防ぐためです。内膜の完全な除去は、下にある実質を損傷するリスクと術後の発作の可能性が増加するため推奨されません。

我々は、加齢に伴う皮質周回の萎縮が皮質槽の拡大と関連しているという観察からRCA指数の概念を開発した。アキシャル CT 断面における皮質槽の最大直径の測定は、臨床実践において正確で再現性があり、簡単に指標となるものです。この指数のパラメータは Chrzan らの研究から採用されました1。萎縮の現象を適切に説明するために、簡単に見つけられ、異なる平面および解剖学的位置に配置される 3 つの槽が特定されています。頭蓋骨の最大直径に関連するそれらの合計は、皮質萎縮を定量化するために臨床現場で厳密で使用可能なパラメーターと考えられていたため、当院では遡及的な症例対照検証が実施されました。パラメーターの測定においてオペレータに依存するミリメートル単位の変動の可能性は、信頼区間から得られる結果から大きく逸脱することはありません。皮質萎縮を評価するためのパラメーターは、軸方向 CT スキャン画像を使用して、血腫の対側半球で測定されました。

皮質萎縮の程度を客観的に測定するために、島槽幅（IC）、前部大脳縦裂幅（FI）、および大脳縦裂幅の最大直径の合計の比率によって与えられるRCA指数を利用しました。側頭骨の最大内部距離（TB）（mm）に関連する、血腫の反対側の半球における頭蓋骨円蓋（SW）での脳溝の最大幅（mm）。この指標は（測定単位ではなく）絶対値を持ち、皮質萎縮の程度を特徴付けるのに有効であることが明らかになりました（図1）。

RCA 指数は、Chrzan ら 1 から採用されたパラメータに基づいて開発されています。すなわち、島槽幅 (IC)、前部の大脳縦裂幅 (FI)、および頭蓋骨円蓋における大脳溝の最大幅 (SW) です。側頭骨の最大内部距離 (TB) に関連する血腫の反対側の半球内の mm。これらのパラメータは、CT スキャンのアキシャル画像で測定されます。

(\(RCA インデックス\)) (スペースが正しくありません = RCAindex RCA インデックス)

FI、IC、SW の直径は、槽の最大サイズ (槽の幅) を考慮して mm 単位で測定されました。 TB は Flechsig Cut レベルで測定され、単位は mm です。測定値は、Infinitt Pacs 7.0 および Centricity Universal Viewer プログラムを使用して取得されました。

対照群では、健常対照者の脳CTからRCA指数が計算され、この対照群では2018年1月から2021年12月までの期間に神経外科的病状は発症しませんでした。この基準は、他の病状により測定値が変化するバイアスを軽減するために採用されました。。

このグループでは、年齢と RCA 指数との相関も評価されました。兆候のある被験者、または後に神経学的症状を発症する被験者は除外されました。

CSDH患者のグループでは、血腫の術前最大直径（PreMD）と、排出手術後30日および90日の術後最大直径（PostMD）が評価されました。 30 日目の Karnofsky Performance Status (KPS)、発症症状、併存疾患の発生。本研究では、吸引手術後 30 日後に最大直径が 10 mm を超える硬膜下血腫または正中線のずれが 5 mm を超える硬膜下血腫は再発とみなされます。

CSDH における再発の診断は、残存血腫の放射線学的パラメーター、実質への圧迫効果、およびその結果として生じる神経学的症状を考慮した複雑な臨床評価の結果です。ほとんどの CSDH 研究では、再発を以前に治療した血腫を再手術する必要があると定義しています。一般的に使用されるパラメータの 1 つは、血腫密度、術前血腫体積、および術後の残存腔体積に基づいて、再手術が必要な術後血腫再発を予測するオスロ CSDH グレーディングシステムを開発した Stanisic と Pripp21 によって導入されたパラメータです 3。

皮質の萎縮がこの血腫の形成につながり、硬膜下腔とくも膜下腔の間の流体力学および圧力バランスの変化につながる悪循環を引き起こすメカニズムは、完全には明らかではありません。したがって、皮質萎縮に基づくCSHD形成の病因モデルが、臨床的、免疫組織化学的、および超微細構造的所見に基づいて作成されました。

くも膜下脳室頭蓋脊髄系にかかる圧力バランスの流体力学モデルを開発する必要がありました (図 2)。我々が使用した頭蓋脊髄系モデルの流体力学は、Benninghaus et al.22 によって提案されたものです。このモデルは、拍動エネルギーを直接 CSF に伝達する非圧縮性のニュートン流体を含む同位体テンソル弾性血管として図式化することにより、頭蓋脊髄 CSF システムを例示します。実現されたモデルの圧力分布は、パスカルの法則とステビノの原理という流体力学の原理に従います。液の流れは、定常状態の運動の下では非圧縮性流体の層流に近似されるため、ポアズイユの法則に従います。くも膜下腔は、同位体材料を含む引張弾性管に近似されます。この管では、管壁にかかる力の合計が管壁にかかる直交力となり、ラプラスの法則による壁面張力に等しくなります。このモデルの貢献は、CSHD や正常血圧水頭症などの疾患におけるくも膜下脳室頭蓋脊髄系のコンプライアンスを評価する際に重要となる可能性があります (図 2)。このくも膜下脳室頭蓋脊髄系の圧力分布の流体力学モデルは、皮質萎縮が CSDH 形成につながるカスケードを引き起こすメカニズムを説明する必要があるために開発されました。

くも膜下脳室頭蓋脊髄系の圧力分布。

サンプルは以下の手順に従って調製しました。固定：PBS 0.1 M pH 7.4 中の 2.5% グルタルアルデヒドの溶液を使用し、サンプルを 4 °C で少なくとも 48 時間溶液に浸漬しました23。洗浄: サンプルを固定溶液から取り出し、PBS ですすぎます。後固定: サンプルは、四酸化オスミウム 1.33% の dH2O 溶液 (Agar Scientific、スタンステッド、英国) を使用して 2 時間後固定されました。洗浄: サンプルを固定後溶液から取り出し、PBS で数回洗浄しました (合計時間 20 分)。含浸: サンプルを dH2O 中の 1% タンニン酸溶液 (Sigma-Aldrich、セントルイス、ミズーリ州、米国) で 40 分間インキュベートしました。洗浄: サンプルを含浸溶液から取り出し、PBS で数回洗浄しました (合計時間 20 分)。脱水ステップ: 標本はエタノールの上昇系列で脱水ステップ (30%、70%、95%、100% v/v、各 3 回) を受けました。置換: サンプルをプロピレンオキシド (BDH Italia、ミラノ、イタリア) 中で 20 分間ずつ 2 回インキュベートしました。最初の樹脂: サンプルをプロピレンオキシドとエポキシ樹脂寒天 100 (SIC、ローマ、イタリア) の 50:50 混合物に化学ドラフト下、25 °C で一晩埋め込みました。包含。最後に、サンプルを Agar 100 樹脂に埋め込み、60 °C のストーブの上に 48 時間置きました。

切片作成: 半薄切片 (厚さ 1 μm) をダイヤモンドナイフで切断し、スライドガラス上に収集しました。染色: Azur II 溶液を使用して半薄切片を青色に染色し、光学顕微鏡 (Carl Zeiss Axioskop-40、Zeiss、ドイツ) で観察しました。厚さ 1 µm のエポキシ樹脂の半薄切片を光学顕微鏡で観察すると、高倍率 (1000 倍) で優れた分解能でイメージングが可能になります。通常、超薄切片作成の前に実行され、サンプルの広視野イメージングが可能になり、相関イメージングが可能になります。

超薄切片作成: ウルトラミクロトーム (ライカ EM UC6、ウィーン、オーストリア) を使用して、透過型電子顕微鏡検査用の超薄切片 (80 ～ 90 nm) を切り出しました。その後、それらを 100 メッシュの銅グリッド (Assing、ローマ、イタリア) 上に収集しました。染色手順：銅グリッド上の超薄切片を、ウラニーレス溶液およびクエン酸鉛溶液（ウラニーレス EM 染色、エアレスボトル中クエン酸鉛 3%、電子顕微鏡サイエンス社、ハットフィールド、ペンシルバニア州、米国）を使用して染色しました。画像化: サンプルは、60 kV の加速電圧に設定された透過型電子顕微鏡 (Carl Zeiss EM10、ニューヨーク州ソーンウッド) によって観察されました。画像は、CCD デジタルカメラ (AMT CCD、Deben UK Ltd、サフォーク、英国) によって取得されました。

CSDH 患者から採取した 20 個の外膜および内膜サンプルを分析しました。すべてのサンプルを収集し、4% 中性緩衝ホルマリンで固定し、Osteodec (Bio-Optica、イタリア、ミラノ) で一晩スケールを除去し、エタノールで脱水し、パラフィンに包埋しました。ミクロトームを使用してサンプルを厚さ 2 μm の切片に切断しました。スライスをキシレンで脱蝋し、段階的に段階的に調整した一連のエタノール溶液で再水和し、蒸留水で洗浄しました。ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した切片について形態学的分析を実施した。コラーゲン線維の存在は、アニリンブルー（Bio-Optica Milan、イタリア）を用いたマッソントリクローム組織化学染色によって研究されました。

すべての免疫組織化学的手順は、Bond Max 全自動 IHC 染色システム (Leica Biosystem、Wetzlar、ドイツ) を使用して実行されました。製造業者の指示に従って連続切片を抗原回復処理し（Bond Epitope Retrieval Solution 2 製品番号: AR9640、Leica Biosystem、Wetzlar、Germany）、メタノール中の 3% 過酸化水素を適用して内因性ペルオキシダーゼ活性をブロックしました。次に、スライスを以下の抗体とともに 4 °C で一晩インキュベートしました。CD34 (すぐに使用できます。製品番号: PA012、Leica Biosystem、Wetzlar、ドイツ) を使用して内皮血管を同定しました。 CD31 (すぐに使用可能。製品番号: PA0414 Leica Biosystems、Wetzlar、ドイツ) を使用して血管新生を同定しました。リン酸緩衝生理食塩水（PBS）で 3 回の洗浄ステップを行った後、メーカーの指示に従ってスライスを処理しました（Dako LSAB2 System-HRP、製品番号 K0673、サンタクララ、米国）。スライスをヘマトキシリンで軽く対比染色し、エタノールで脱水し、キシレンで透明にし、ガラスカバースリップでマウントしました。画像は、デジタルスライドスキャナー顕微鏡システム (D-Sight、Menarini、イタリア、フィレンツェ) を使用して取得しました。

我々は、Levene の分散等価検定および平均等価性に関する T 検定により、CSHD 群と対照群における RCA 指数の平均値の分布の比較を実行しました。

データの分布には従正規モデルがあり、両方のグループはガウス (MG) 分布の混合でした。線形相関測定は、ピアソンの相関係数を使用して実行されました。

対照群では、線形回帰分析を使用して、年齢の値に基づいて RCA 指数の値を予測します。 CSHD グループでは、ANOVA による同時多重線形回帰モデルを利用して、次のパラメーターに関する RCA インデックスパラメーターの推論を示しました: KPS PostOp、Shift post 90、MDPreop、MDPost 90、Shift pre、Age、KPS PreOp、MDPost 30、Shift post 30. 曲線下面積 (AUC) などの精度の指標を生成する受信者動作特性 (ROC) 分析は、RCA 指標のパフォーマンスを評価するためにますます使用されています。

統計分析および関連するグラフ出力は、IBM SPSS Statistics V.25 を使用して実行されました。

この研究はヘルシンキ宣言のガイドラインに従って実施され、ウンベルト1世ローマ警察の倫理委員会によって承認された（ローマ・サピエンツァ大学人間神経科学部理事会の研究承認）。

研究に関与したすべての被験者からインフォームドコンセントを得た。

RCA 指数を検証するために、対照群内のその分布を評価しました。この検証ステップは、一般的な皮質萎縮を指す場合に重要です。この指標は一般集団のそれを定量化することもできるでしょう。

皮質萎縮に関連することが知られている変数は年齢であるため、対照群で RCA 指数と年齢の相関関係を調べました。これら 2 つの変数間の強い相関関係は、RCA 指数が皮質萎縮の程度を適切に表すことを示唆しています。表 1 に示す対照群における RCA 指数の頻度分布を計算しました。

対照群における RCA 指数の頻度のパラメトリック分析は正規分布を示します。この指数にはパラメトリックな傾向があり、標準偏差の平均値の周囲に 0.137 の分布があります。誤差値は 0.003、信頼区間は 0.130 ～ 0.143 です。対照群における記述的分析の分布とパラメータは、平均値を中心とした値で連続的です。

平均年齢は 62.98 歳 (STD 19.15 Std. Error 1.33) で、ピアソン相関 0.850 P = 0.001 という RCA 指数との正の相関関係が報告されています (表 2)。 RCA 指数と年齢パラメーターの間に見られる相関関係は特に重要です。

対照群では、RCA 指数は年齢と線形相関がありました (R 二乗 0.722 および推定値の標準誤差 0.023) (図 3)。

RCA指数の年齢曲線。

年齢と RCA 指数の間の ANOVA 検定による単純な一変量回帰分析モデル (平均二乗 0.28、F 487.64、P 0.001) は、2 つのパラメーター間の線形関係を示します。これは、ゼロの周囲に均一に分布する残差 (0.040 ≤ 予測値 ≤ 0.199; 平均 = 0.137; 標準偏差 = 0.038) の標準回帰分析によって確認されます (− 0.062 ≤ 残差値 ≤ 0.092; 平均 = 0.000; 標準偏差 = 0.038)。 = 0.023)、正規分布になります。

RCA 指数と患者の年齢の間に統計的に有意な線形相関が対照群で見つかりました。これは、皮質萎縮が年齢に強く関連しているため、指数の計算に使用されるパラメータが皮質萎縮を効果的に説明していることを示しています。回帰分析と回帰標準化残差により、図 3 に示すように、RCA 指数の傾向が強い統計的有意性を持って年齢と直線的に相関していると主張できます。

CSDH グループは女性 74 名、男性 116 名で構成され、平均年齢は 78.56 歳で、そのうち 89 名が左 CSDH、101 名が右 CSDH でした。平均術前 KPS は 58.16、MDPreop は 22.99、平均術前シフトは 8.96 です。（平均術後 KPS は 86.63）、MDPost 30 は 10.68 mm（および MDPost 90 は 4.39 mm、30 日シフト後は 3.31 mm、90 日シフト後は 1.88 mm）でした（表 2）。

ピアソン相関分析は、CSDH グループにおける RCA 指数と変数年齢 (r = 0.512; p = 0.001)、MD 術前 (r = 0.286; p = 0.001)、および MD 後との間に統計的に有意な (両側) 正の相関関係を示しています。 30 (r = 0.283; p = 0.001)である一方、KPS PreOp (r = − 0.255; p = 0.001) および KPS PostOp (r = − 0.334; p = 0.001) とは負の相関があります。多変量解析により、RCA インデックスは MDPost 30 (平均二乗 67.211; F 64.956; Sig. 0.001)、MDPost 90 (平均二乗 15.317; F 3.167; Sig. 0.001)、シフトポスト 30 (F 237.319; Sig. 0.001) との相関関係が示されました。。 KPS PostOp、Shift post 90、MDPreop、MDPost 90、Shift pre、Age、KPS PreOp、MDPost 30、Shift post 30 のパラメーターに関する RCA インデックスパラメーターの推論を示すために、ANOVA を使用して多変量回帰モデルを作成しました。この線形回帰モデルは有意な統計的推論を示します (F14.479 および P0.001)。表 3 に示すモデル内の個々の変数の分析では、年齢 (P = 0.001)、MDPost 30 (P = 0.007)、シフト前 (P = 0.002)、シフト後 30 (P = 0.001)、KPS PreOp (P = 0.013)。

モデルの妥当性は、均一に分布し正規分布を持つ残差の標準回帰分析によって確認されます。このグループで行われた分析は、RCA 指数が術前血腫の最大直径と術後 30 日および 90 日後の血腫の最大直径に正の相関があると主張しています。したがって、このパラメータは術前の正中線の移動と術後のその減少に関連します。最終的に、このパラメータは患者の術前 KPS と負の関係になります。

対照グループと CSDH グループの RCA 指数の値を比較しました (表 4)。RCA 指数に関して 2 つのグループ間には統計的に有意な差があり、特に Levene の分散均等検定では、 F 22.18 (P = 0.001)。 2 つのグループ間の有意性の高い統計的差異は、平均値の等しい t 検定で T = 9.6 (P = 0.001; 標準誤差の差 0.004) で確認されました。

2 つのグループ間の差異の重要性を考慮して、RCA 指数が ROC 曲線と比較されるかどうかを評価しました (図 4)。

ROC 曲線 AUROC の下の領域。

ROC 曲線下面積 (AUROC) の値は 0.749 (標準誤差 = 0.025; 漸近符号 = 0.001; 漸近 95% 信頼区間: 下限 = 0.701 および上限 = 0.798)。これは、RCA インデックスが CSDH 患者の検出において信頼できることを示唆しています。私たちが研究したパラメータは、患者を健康な対照者から識別するのに効果的であるという結果が得られました。

組織化学的トリクローム染色を使用した組織学的検査では、硬膜下血腫の外膜と内膜の線維性成分がかなり増加していることがわかります (図 5)。

CSDH を囲む内膜 (A) と外膜 (B) のパラフィン切片の光学顕微鏡観察。コラーゲン線維は、アニリンブルー組織化学染色を用いたマッソントリクローム（Bio-Optica）により青色に染色されます。 (A) 5 ×; (B)10×。

血管分布は、CD31 および CD34 の免疫組織化学的染色によって研究されました。観察されたすべてのサンプルにおいて、CD34と比較してCD31陽性の血管成分の有意な増加がCSDHの内膜で観察された。硬膜下血腫を囲む外膜と内膜の組織学的変化を図 6 に示します。線維症に加えて、毛細血管の顕著な新形成、CD31+ (B、E) の証拠があり、血管とは異なる分布パターンを示します。数（増加）と配置（C、F）の点で CD34+。血管成分の評価は、免疫組織化学セクションについて 2 人の専門病理学者によって二重盲検で行われました。

外膜 (A) および内膜 (D) のヘマトキシリンおよびエオシンの組織化学的染色。 CSDH を取り囲む外膜 (B ～ C) と内膜 (E ～ F) の免疫組織化学的修飾。線維化組織の増加と血管新生が主に検出されます。新形成された CD31+ 血管 (矢印) (B: 外膜; E: 内膜) は、内膜で数が増加しているように見え、CD34 + 血管 (C: 外膜; E: 内膜) と比較して異なる分布パターンで配置されているように見えます。 F：内膜）。ヘマトキシリンおよびエオシン 100 × (A、D); CD31 染色 100 × (B、E); CD34染色100×(C、F)。バー = 40 μm。

慢性硬膜下血腫の被膜は硬膜に接着する外膜とくも膜側の内膜から構成されていた。

半薄切片の LM 分析 (図 7) は、外膜が厳密に詰め込まれ織り込まれたコラーゲン線維のコンパクトで大きな束によって構成され、線維芽細胞、毛細管、およびマクロ毛細管を取り囲んでいることを強調しています (A)。

メチレンブルーで染色した半薄切片の光学顕微鏡観察。 (A) CSDH 外膜。平らになった細胞は、厳密に詰め込まれ織り込まれた大きなコラーゲン線維の束に囲まれていました。マクロ毛細管が観察されました（矢印）。 (B) CSDH 内膜。さまざまな種類の細胞が、コラーゲン線維の緩やかなネットワーク内に規則的に結びついて (矢じりのように) 配置されていました。 (C、D) 内膜の血腫腔に面した側では、コラーゲン線維の組織化されていないネットワークとともに、さまざまなサイズの毛細血管 (星印) の増加が検出されました。 (A-D): 400 ×、バー = 20 μm。

内膜では、コラーゲン線維が緩く絡み合っており、線維芽細胞、平滑筋細胞、肥満細胞、その他の血液由来細胞を含むさまざまな細胞型が検出されました。外膜の外観と比較して、細胞はより規則的に配置されていました (B)。血腫腔に面する内膜の側では、さまざまなサイズの毛細管およびマクロ毛細管の数の増加が顕著でした。さらに、コラーゲンネットワークは、内膜のより深い層と比較すると、非常に無秩序な構造を示しました。血腫腔に面した内膜のこの部分に浸潤している多数の赤血球も観察されました (C、D)。

外膜（図8）は主に線維芽細胞で構成されており、小さく凝縮したクロマチンを備えた楕円形の核を持つ細長いまたは平らな細胞として現れます。これらの細胞は、その細胞質内に、しばしば拡張した小胞として現れる粗面小胞体、遊離リボソーム、ゴルジ体、ミトコンドリア、脂肪滴などの典型的な細胞小器官を含んでいます。微小胞および多胞体も観察されました (A、B)。垂直面だけでなく斜め方向にも走っている大量のコラーゲン線維が観察されました (C)。コラーゲン繊維は、64 nm の典型的なクロスバンド軸周期性を示しました。毛細血管とマクロ毛細血管も観察されました。内皮細胞はマクロピノサイトーシス小胞と多小胞体を持っていました (D)。

CSDH外膜の透過型電子顕微鏡。 (A、B) 細胞質に典型的な細胞小器官を含む平らで細長い細胞が観察されました。 (B) では、粗面小胞体の拡張した小胞 (星印) に注意してください。 A = 16,800 ×、バー = 1 μm; B = 13,400 ×、bar = 1 μm。 (C) コラーゲン線維は厳密に詰め込まれており、垂直面内を走っています。コラーゲン繊維は、64 nm の典型的なクロスバンド軸周期性を示しました。 35,900 ×、バー = 600 nm。 (D) 内皮細胞は多胞体の存在を示しました (矢印)。 44,900 ×、バー = 400 nm。

血腫腔に面した内膜 (図 9) は緩いコラーゲン線維ネットワークの存在を特徴とし、その中に不規則な形をした細胞が数層存在し、硬膜境界細胞層に似ており、血腫の表面とほぼ平行に走っていた。内膜。赤血球は細胞間の細胞外マトリックスにも観察されます。細胞は不規則で細長い核を持ち、ヘテロクロマチンの周縁部の凝縮が見られました。いくつかの核小体も観察されました。細胞質では、ミトコンドリアの肥大、小胞体の拡大、多数の小胞および多胞体が観察されました（A）。クモ膜細胞に面する内膜の部分の超微細構造的外観は、上記の他の部分と非常に類似していた。伸長した細胞には不規則な核があり、その周囲にヘテロクロマチンの凝縮が観察されました。細胞質では、ミトコンドリア、顆粒小胞体、ゴルジ体、微小胞、多胞体などの多数の細胞小器官が観察されました（B～D）。平滑筋細胞に似た紡錘形細胞も点在していることが観察されました (B)。それらの細胞質は、主に細胞の長軸に配向したマイクロフィラメントによって大部分が占められていました。密な小体、カベオラ、および途切れた基底層状物質が観察されました。

CSDH 内膜の TEM 分析。 (A) 血腫腔に面した内膜。緩いコラーゲン線維ネットワークが証明されました。不規則な形状の細胞 (硬膜境界細胞、DBC) が数層存在していました。核にはヘテロクロマチンの周辺凝縮が見られました。赤血球は細胞外マトリックスで検出されました。 8770 ×、バー = 2 μm。 (B) くも膜境界細胞 (ABC) に面する内膜。硬膜境界細胞 (DBC) に似た細長い細胞が検出されました。粗面小胞体小胞はしばしば拡張しており（矢印）、平滑筋細胞（SMC）に似た紡錘形の細胞が検出されました。 8770 ×、バー = 1 μm。 (C、D) (B) の拡大図。 (C) では、伸長した細胞は、膨潤したミトコンドリアと、細胞質および細胞外マトリックス (矢印) に多数の微小胞を含む細胞質を示しました。 (D) では、細胞質内の多胞体が観察されました (矢印)。 (C):21,300×; バー = 1 μm。 (D) 44,900 ×; バー = 400 nm。

内膜の共通の超微細構造的特徴（図１０）は、縁取りされたクロマチンおよび顕著な核小体を有する不規則な核を有する大きな細胞の存在であった（Ａ）。細胞質では、顆粒小胞体、ミトコンドリア、多胞体、遊離ポリリボソーム、および100nmから1μmの範囲の多数の微小胞などのかなりの数の細胞小器官が検出されました(B)。いくつかの細胞では、粗い小胞体小胞が強く拡張されました。おそらく内腔内に分泌物質が存在するため、拡張した小胞は電子密度が高く、リボソームがまばらに存在していました。拡張した小胞体小胞の近くに、膨張したミトコンドリアが認められました (C、D)。

CSDH 内膜の TEM 分析。 (A、B) 縁取りされたクロマチンと顕著な核小体を持つ不規則な核を持つ大型細胞 (A の場合)。彼らの細胞質には、粗面小胞体、ゴルジ体、ミトコンドリアなどの細胞小器官が非常に豊富です。拡張した粗面小胞体（B）。 (A) 14,000 ×、バー = 1 μm。 (B) 10,900 ×、バー = 2 μm。 (C、D) 拡張した粗面小胞体 (通常は C の構造)、膨張したミトコンドリア、多数の微小胞、および多小胞体の超微細構造を示す大細胞の細胞質の拡大図。 (C) 24,800 ×、バー = 800 nm。 D: 21,300 ×、バー = 1 μm。

内膜のもう 1 つの一般的な超微細構造的特徴 (図 11) は、内膜の細胞外マトリックスに、崩壊細胞、フィブリンネットワーク、血液色素沈着、赤血球、およびアポトーシス小体などの他の多くの膜状粒子が存在することでした。微粒子、微小胞、エクソソーム (A ～ C)。さらに、炎症細胞、マクロファージ、およびしばしば脱顆粒した好酸球が細胞外マトリックスで観察されました (D)。

CSDH 内膜の透過型電子顕微鏡。 (A – C) 細胞外マトリックスでは、コラーゲン線維の緩やかなネットワークと、崩壊細胞 (アスタリスク)、アポトーシス小体 (二重アスタリスク)、さまざまなサイズの微小胞、およびエキソソーム (矢印) が存在します。 DBC = 硬膜境界細胞。 (A) 14,000 ×、バー = 1 μm。 (B、C) 24,800 ×、バー = 800 nm。 (D) 細胞外マトリックス内のマクロファージ。 16,800 ×、バー = 1 μm。

多数の毛細血管が、血腫腔に面する内膜の部分で一般に検出された（図１２Ａ）。検出された毛細血管はさまざまな直径サイズ (最大直径で 20 ～ 30 μm) を示し、複数の電子密度を示す血小板 (写真には示されていません) と濃縮された赤血球が含まれていました。内皮細胞 (B) は、大きな核と、短い表面微絨毛および多くの場合不連続な基底膜を備えた不規則なプロファイルを持っていました。彼らの細胞質には、遊離リボソーム、飲作用性小胞、および膨張したミトコンドリアが豊富に含まれていました。多胞体の存在も頻繁に検出されました (C)。周皮細胞 (D) は、サイズ、形状、電子密度が著しく異なります。それらはより高度に分岐しており、細胞質の拡張部分が隣接する周皮細胞と接触していた。それらの細胞質では、遊離のリボソームと飲作用小胞が検出され、さらに顆粒小胞体もしばしば拡張していました。最後に、非常に興味深いのは、観察されたほとんどの毛細血管の内皮細胞と周囲の周皮細胞の間の空間に多くの微小胞とエキソソーム (E) が存在することでした。

CSDH 内膜の毛細管の透過型電子顕微鏡。 (A) 内皮細胞 (EC) と周皮細胞 (P) の間の空間に、多数の微小胞とエキソソーム (矢印) が見られました。基底膜は不連続でした。 RBC: 赤血球。 24,800 ×、バー = 800 nm。 (B) 不規則な核を持ち、細胞質内に多胞体を持つ内皮細胞 (EC) (矢印)。いくつかの微小胞が原形質膜の下の細胞外空間で検出されました。毛細管腔: CL; 細胞外マトリックス：EM。 24,800 ×、バー = 800 nm。 (C) 腫れたミトコンドリア (m) と細胞質内の多胞体 (矢印) を含む内皮細胞。赤血球: RBC; 周皮細胞: P. 44,900 ×、バー = 400 nm。 (D) 内腔内に多数の赤血球 (RBC) を含む拡張した毛細血管。透明な細胞質によって提供されるように、内皮細胞（EC）、DBC：硬膜境界細胞の周囲にいくつかの周皮細胞（P）が観察されました。 10,900 ×、バー = 2 μm。 (E) (D) のボックス領域の拡大図。内皮細胞 (EC) は、細胞質内にいくつかのミトコンドリア、多数のミクロピノサイトーシス小胞、および多小胞体を含んでいます (矢印)。 28,600 ×、バー = 600 nm。

脳の正常な老化に関連する皮質萎縮は、皮質くも膜槽の拡大として定義できます。さらに、内部および外部の脳脊髄液（CSF）空間のサイズが同時に増加することは、老化の生理学的プロセスの特徴です24。

Jang ら 25 は、脳容積 > 50 cm3 の低下が外科的治療後の CSDH 再発の独立した予測因子であることを示しています。さらに、ヤンら。皮質萎縮を、CSF容積を頭蓋内腔の容積で割った比率（%で表される）として定義［脳脊髄液（CSF）容積と頭蓋内腔（ICS）容積：A = 100 × 容積（CSF）/容積（ICS） ]そして、皮質萎縮はCSDHの発症に関連しており、657歳を超えるとリスクが増加すると結論付けています。

他の著者25は、脳容積の減少が予後因子であると考えています。脳容積の減少が皮質または皮質下の萎縮、およびCSDHの形成につながる病因メカニズムに関連しているかどうかは明らかになっていません。加齢に伴う皮質萎縮は、認知症とは関連しない準生理学的現象です1。

この研究で皮質萎縮を説明するために使用されるパラメータは、FI、IC、および SW の合計であり、結核の最大側頭内径に関連する皮質槽の体積の増加を示します。この現象を説明する際、単一の水槽の直径を考慮するのではなく、それらの合計が頭蓋骨の直径に関連することを考慮することが非常に役立つことが判明しました。

RCAは頭蓋骨に関する皮質槽の増加を表す指標であり、CSDHグループで有意に高くなっています。

この分析により、頭蓋骨のサイズに対する皮質槽の拡大が誘発因子であることが示されました。このパラメータは、病因因子であると同時に、術後 30 日および 90 日の CSDH 最大直径および術後 30 日の正中線シフトに関する独立した予後因子である可能性があります。

頭蓋箱の内径に関連する皮質槽のサイズに基づくRCA指数は、健常者（対照群）とCSDH患者の両方において、皮質萎縮の程度が患者の年齢と確実に有意に関連していることを示した。私たちの調査では、認知症とは関連しない皮質萎縮が、病因病因カスケードの根底にある生物物理現象の引き金となっているようです。

これにより、CSDH は槽サイズの過剰な増加と相関していると結論付けることができました。 RCA は PreMD および PostMD とも正の相関を示します。これは、KPS PreOp および KPS PostOp と負の相関関係があります。

私たちの観察を考慮すると、頭部外傷は、出血を促進し、局所領域の炎症プロセスを確立することにより、進行中の変性プロセスを加速する促進的なイベントです。多くの場合、血腫の形成には関係なく、CT スキャンが行われて血腫が発見されます。多くの著者は、CSDH26 における側面の局在化と蔓延を説明するために、頭蓋円蓋の側面の非対称性を研究してきました。頭頂隆起の頭頂領域が最も頻繁に局在化され、前頭部がそれに続きます。これは、頭蓋円蓋の曲率の増加と曲率半径の減少に関連しています。皮質萎縮による皮質クモ膜槽の拡張は、曲率 (K = 1/r) の度合いがより大きい領域 (頭頂葉および前頭ドラフト) に特別な影響を及ぼします。これらの領域では、くも膜槽の解剖学的構造により、表面張力が低下します (Pint-Pest = (2 Ϯ)/R)。皮質萎縮に反応して最も曲率が大きい領域のクモ膜槽が広がると（モンロー・ケリー理論）、クモ膜下から硬膜下腔への体液の通過が容易になります。このプロセスにより、硬膜下腔内の CSF 量が増加し、血腫の出現に先立って湿潤腫が形成されます。硬膜下腔の圧力がくも膜下腔の圧力よりも小さくなるまで、脳実質には圧迫が生じません。

CD31 および CD34 の免疫組織化学染色による血管分布の研究では、慢性硬膜下血腫の内膜において、CD34 血管と比較して CD31 陽性となる血管成分の有意な増加が示されました。 CD31 および CD34 は、血管および間質組織の前駆細胞のよく知られたマーカーです 27。血小板内皮細胞接着分子-1 (PECAM-1 または CD31) としても知られる CD31 は、内皮細胞のよく知られたマーカーであり、血小板の接着と蓄積の重要な因子です。 CD31 は、細胞増殖、アポトーシス、遊走、および細胞免疫において役割を果たします 28。 CD34 は細胞表面の糖タンパク質であり、細胞間接着因子として機能します。また、造血幹細胞の骨髄の細胞外マトリックスへの付着、または間質細胞への直接付着を仲介することもできます。 CD34 を発現する細胞 (CD34+ 細胞) は、通常、造血細胞として臍帯および骨髄に、または間葉幹細胞、内皮前駆細胞、血管の内皮細胞に見られますが、リンパ細胞 (胸膜リンパ細胞を除く) には見られません 29。

CSDH 外膜の微小血管密度は、Nanko らによる以前の研究で抗 CD31 抗体を使用して特定されました 30。外膜と内膜の両方で CD31 抗体と CD34 抗体を使用して得られた結果を比較した我々の組織化学的観察は、新たに形成された CD31 陽性血管の数が、外膜よりも内膜の方が CD34 陽性血管よりも多いことを示しています。ＣＳＤＨの内膜においてＣＤ３４陽性血管よりもＣＤ３１陽性血管が優勢であることは、内膜が既存の湿潤物質の「境界および吸収」を促進しようとする試みに関連している可能性がある。代わりに、CSDH 内膜に新たに形成された血管の存在が増加しており、これは低酸素症と VEGF 因子の発現にも関連している可能性があり 31,32、この研究で電子顕微鏡レベルで観察されたように、脆弱で透過性の高い微小血管の過剰な発達をもたらします。新たに形成された血管は、CSDH の発生と拡大につながる脱落の前から存在している可能性があります。 Rauff et al.33 で示されているように、新生血管は、マトリックス繊維を再構成し、実質内に大きな変形を引き起こすことによって、実質マトリックスを通って前進します。さらに、新しく形成された血管はタンパク質分解酵素を分泌し、マトリックスに結合したサイトカインを放出します 33。したがって、硬膜境界細胞の周囲に特に多く存在する新生微小血管が抵抗の低い領域を形成し、その後、CSDH 腔を囲む外膜と内膜の形成につながる脱落がゆっくりと起こると考えるのは論理的です。。

CSDH外膜の超微細構造の結果は、大量のコラーゲン線維ネットワークに囲まれた平らな線維芽細胞の存在を示しました。さらに、以前に報告されているように、毛細血管と微小毛細血管も観察されました14、15、16、18、20、34。マトリックスおよび内皮細胞では、微小胞および多胞体が検出されました。それらの存在は、疾患における病理学的役割 35 と、炎症反応の重要な調節因子として厳密に関連しています 36。

CSDH内膜の超微細構造の結果は、緩やかなコラーゲン線維ネットワークの細胞外マトリックス内に整列した硬膜境界細胞の規則的な結合が典型的に存在することを示し、天然の硬膜とクモ膜の機械的分離から内膜の起源が明確に確認されました。 Haines et al.15 および Haines et al.16 によって古典的に説明されているせん断。観察されたすべての CSDH 内膜にはいくつかの標準的な特徴があり、そのいくつかは以前に記載されており、その他は文献データには見出されません。緩い結合組織マトリックスの存在、硬膜境界細胞に似た細胞の存在、細胞破片、フィブリン、およびフィブリノイド物質の存在、ならびに細胞外マトリックス中の好酸球およびマクロファージの存在は、CSDH 内膜で以前に検出されていました 17 。内膜における平滑筋細胞の存在も以前に報告されています19。

CSDH 内膜で観察された新しい興味深い超微細構造所見も初めて報告されました。(A) 拡張した粗面小胞体、膨張したミトコンドリア、およびオートファジー小体を持つ非常に大きな細胞の存在。 (B) 細胞外マトリックス内に多数のアポトーシス小体、微小胞、およびエキソソームが存在する。 (C) 硬膜境界細胞の細胞質における多胞体の存在。 (D) 主に血腫腔に面した内膜に位置する、新形成された不規則で拡張した微小血管の存在。 (E) 観察された毛細血管のほとんどにおいて、内皮細胞と周囲の周皮細胞との間の空間に多数の微小胞およびエキソソームが存在する。 (F) 内皮細胞における多胞体の存在。

ポリリボソームの脱顆粒と脱凝集を伴い、細胞質内に遊離ポリリボソームが生じる粗大小胞体の拡張は、小胞体の酸化ストレスの兆候である可能性があり、これは折り畳まれていないタンパク質応答（UPR）の活性化を通じて細胞機能に重大な影響を及ぼします。、新しいタンパク質の翻訳を阻害します。多くの観察は、荒れた小胞体ストレスがさまざまな病理学的状態で炎症を引き起こす可能性があることを示唆しています37、38、39、40。さらに、ミトコンドリアの膨張とその結果として生じる機能不全は、酸化ストレスに関連するいくつかのヒト疾患の発症にも顕著に関与しています41、42、43、44。

細胞外マトリックスにおける細胞外小胞およびエキソソームの存在、ならびに硬膜境界細胞および内皮細胞の細胞質における多数の多小胞体の存在もまた、いくつかの論文ですでに実証されているように、内皮機能不全および炎症の促進と相関している可能性がある。その他の病気45、46、47、48。さらに、非常に興味深いのは、CSDH 患者の血腫由来のエキソソームが異常な血管新生を促進し、miR-144-5p を介して血腫の吸収を阻害することを実証した Gao らの結果 49 です。

Kawano とスズキによってすでに記載されている CSDH 内膜における平滑筋細胞の存在 19 も、同じ著者によって示唆されているように、慢性炎症に関連している可能性があります。さらに、閉塞性肺疾患における新たな実験的証拠は、酸化ストレス誘発性のミトコンドリア機能不全と平滑筋リモデリングとを相関させており 43 、この仮説をさらに裏付けるものとなっている。

要約すると、CSDH内膜の我々の研究における超微細構造観察は、最小限の外傷性事象と同時におそらく血腫形成の原因因子である慢性炎症状態の存在を強調している。

また、別の実験研究で、炎症、酸化ストレス、神経毒性に関連するタンパク質の脳血管内での発現が加齢により高くなることが示されており、微小血管系の変化が老化脳におけるこれらの変化に寄与していることが判明していることも興味深い点です50。

おそらく、硬膜境界細胞の活性化により、硬膜境界細胞が線維増殖状態になり、硬膜下液中に高濃度の I 型および III 型コラーゲンのプロコラーゲンプロペプチドが存在し、そこから血腫の外側および内側のカプセルが形成され、組織化につながります。コレクション51の。ヒト CSDH 外膜の線維芽細胞の活性化および CSDH 内皮細胞の STAT352 の活性化は、関与する胎盤増殖因子 (PlGF) および血管内皮増殖因子 (VEGF) の過剰発現とともに、高親和性の可溶性受容体、つまり可溶性受容体によって拮抗されます。 VEGF 受容体-1 (sVEGFR-1) は、血清中よりも血腫液中での濃度が著しく高くなります53。高レベルの PGE2 濃度は、硬膜および外膜における COX-2 発現活性の増加を反映しているとも考えられています 54。炎症、膜形成、血管新生、線溶プロセスの活性化が CSDH の進行を決定します 13。エオタキシン-3の発現はCSDHの形成と増殖に関与しており、CSDH液で発見されており、好酸球を外膜に誘導し、TGF-b55の上昇をもたらします。さらに、高レベルの炎症性サイトカインは再発および層状化 CSDH56 と有意に相関していました。

脳実質は、頭蓋くも膜下腔内の粘弾性組織 57 です。心臓ポンプから生じ、脈流波と同期する頭蓋内圧 (ICP) は心室系に伝達され、くも膜下腔の表面のすべての点で等しくなります。パスカルの法則 58 によれば、2 つの異なる水平面間の圧力差は、CSF の対応する垂直柱の重量に等しくなります。 ICP の特性は頭蓋外要因の影響を受ける可能性があり、脈流波と同期した拍動パターンを示します 59。

硬膜は、ムコ多糖基質中に線維芽細胞と弾性線維が結合した緻密で緻密なコラーゲンからなる 5 層からなり 60)、一般に等方性材料と考えられており 61、弾性率 70 ± 44 MPa、引張強さ 7 ± 4 MPa、最大ひずみN62 では 11 ± 3 パーセント、最大力は 21 ± 18 です。

硬膜とくも膜の 2 つの層は連続しているため、これらの間には仮想空間が存在します 15,16。

クモ膜はコラーゲンと弾性線維で構成される無血管膜であり、多くの場所で厚さが異なり、いくつかの細胞層によって形成されています。その外側の硬膜の側面はより滑らかですが、その最内側の小柱が現れてくも膜下腔を橋渡ししています63。クモ膜のコラーゲン性の最も内側の部分は、クモ膜網様細胞層であり、デスモソームによってクモ膜関門細胞層の内側に固定された緩く配置された細胞から構成されます。これらの細胞は、細胞間結合が緊密であるため、脳脊髄液に対して不透過性です。明確な連続基底層が、クモ膜網様細胞層をクモ膜関門細胞層から分離しています。くも膜境界細胞層と呼ばれるくも膜網様細胞層の内面に沿って、平らな分枝細胞の追加層が存在します 64,65。

脳実質体積、CSF体積、および頭蓋内血液体積の合計は一定です66。モンロー・ケリーの理論によれば、脳実質体積、CSF体積、および頭蓋内血液体積の合計は一定のままです。皮質萎縮における脳実質の体積の減少は、皮質槽の拡大によって補われますが、皮質下萎縮では心室腔の拡大によって補われます。著者らは、皮質萎縮がCSDHの病因の最初の原因である一方、皮質下萎縮が正常血圧水頭症(NPH)の最初の原因であると考えています(図13を参照)。

皮質および皮質下の萎縮。

NBA における生理的老化の結果として発生する脳萎縮は、皮質くも膜槽に受け入れられる CSF 量の増加によって補われます。これにより、皮質槽が広がり、くも膜の表面張力が増加します。コンプライアンスを超えると、くも膜を通る CSF の流れとくも膜下腔内の CSF の量が増加します。これにより、硬膜下腔内の圧力が増加し、硬膜境界細胞の層とクモ膜の外面との間の距離が増加します。この現象は、皮質の最大曲率が存在し、クモ膜によって発生する最大表面張力がより低い、頭頂および前頭隆起レベルで重要です。この現象は、硬膜下腔の圧力が皮質くも膜下腔の圧力よりも低いため、硬膜下腔の圧力が皮質くも膜下腔の圧力より低いため、硬膜下腔の圧力が低いため、硬膜によってろ過されたCSFの集合である湿潤腫の形成につながります67。 2 つの領域の力の関係が逆転すると、実質が圧縮されます。しかし、CSDHにつながる湿潤形成のこの理論は、慢性硬膜下型にのみ適用でき、多くの場合、保存的に治療された急性硬膜下血腫がどのようにしてCSDHに変化し、これらの症例は皮質萎縮を伴う亜急性血腫を呈する可能性があるかを説明できません。慢性型とは異なるメカニズムを通じて作用する可能性があります。

この現象は、皮質下萎縮に続く正常血圧性水頭症における前頭角および後頭角の最大曲率領域におけるCSFの心室上衣の再吸収の増加も説明します（図13）。

ラプラスの法則により、Pint-Pest = 2 Ϯ/R であることが確認されます。つまり、クモ膜に作用する外圧と内圧の合力に応じてクモ膜によって生じる表面張力 Ϯ は、クモ膜の半径に直接比例します。曲率（曲率半径 R）。

頭頂骨および前頭骨の一次曲率ゾーンでは、これらの領域 (頭頂骨および前頭骨の曲率半径) では曲率半径が小さいため、表面張力が低くなります。頭頂骨の長さの結果は前頭骨の長さよりも長くなりますが、頭頂骨の曲線半径と頭頂骨の角度は前頭骨の結果よりも小さくなります68。その結果、頭蓋くも膜下系の内圧に応じてくも膜が発現する最大表面張力は、頭頂骨および前頭湾曲率が最大の領域では小さくなり、両者の間の頭頂骨レベルでは小さくなります。これは、低い表面張力がクモ膜を通るCSFの透過性を促進するため、CSDHの解剖学的分布を説明します69。実際、頭頂ドラフトおよび前頭ドラフトレベルでは、くも膜系と硬膜の間の表面張力および接触面はより低くなります。

さらに、皮質の萎縮により、特に頭頂湾曲のレベルで、硬膜とくも膜面との間の隙間が増大する。さらに、クモ膜の膨張が起こり、その表面張力が増加し、CSF 内部の圧力が平衡します。このプロセスにより、CSF のような密度を持つ湿潤層がゆっくりと形成され、隣接する実質に対する圧縮効果やクモ膜槽の拡大がほとんど起こりません。硬膜とくも膜の間の界面の分離と、皮質くも膜槽内のCSF量の増加により、硬膜下湿潤腫が形成されます。クモ膜はナトリウム-カリウム-ATPアーゼおよびENaCイオンチャネルを持っています。 Na-K-ATPase の役割は軟髄膜のイオン透過性を調節します。同時に、ENaC チャネルはくも膜下腔に向かって位置しており、これらはこの界面で脳脊髄液の代謝回転を調節しています 70。

くも膜下腔にある架橋静脈が拡張します。ここでは、血管壁内の平滑筋細胞の弛緩と内腔の直径の拡大と拡張につながる、一酸化窒素（NO）やその他の血管拡張物質の局所的な内皮媒介放出が、血管全体が機械的または化学的刺激に反応する全体的な現象として見なされます71。

慢性硬膜下血腫で急速に発症する重大な神経学的欠損を伴う急性または亜急性硬膜下出血に関連した架橋静脈壁の破裂の場合に起こるものとは異なり、血液細胞と血清の滴下は静脈の機械的膨張により起こります。湿潤形成後の血管壁。膨満は、2 ～ 3 か月を超える可能性がある血腫形成のタイミングを説明します。これにより、硬膜境界細胞 (DBC) の活性化と局所的な炎症状態に続いて、血腫を囲み、血液および炎症細胞とクモ膜下表面との直接接触を妨げる新生膜の形成が可能になります。急速かつ重要な出血を伴う急性および亜急性硬膜下血腫では、くも膜上の血液およびその分解産物の直接的な損傷により、てんかん発作に伴う急速で重篤な神経障害が発症します。 CSDHでは、血球は架橋静脈の壁に大きな損傷を与えることなくゆっくりとろ過され、DBCが活性化され、炎症状態によって血腫が制限され、くも膜への直接的な損傷が回避されます。この場合、神経障害はゆっくりと進行的に確立され、加えられた圧迫に関連しており、悪名高いことに、圧迫が消えると完全に回復することがよくあります。それは基本的に、侮辱や直接的な損傷を引き起こすことなく実質に大量の影響を与えます。この時点での軽度の外傷であっても、硬膜の層の間に受け入れられた硬膜血管からの血球および炎症細胞のクモ膜浸出液への通過が促進される。

内硬膜下膜の形成は硬膜境界細胞の活性化に関連しており、その線維弾性構造はこの細胞層によるコラーゲンの沈着によるものです。さらに、これらの細胞によるサイトカインの産生は、局所領域の炎症プロセスを活性化します。炎症は血管拡張を引き起こし、実質に対する圧縮効果によってコレクションの形成をかなりのサイズに自己燃料化します。それにもかかわらず、血清-血液-炎症コレクションの内容物は、くも膜面と直接接触することはありません。これは、くも膜面が血腫内膜によって分割されているためです。さらに、皮質萎縮によって生じる硬膜内層とクモ膜面との間の隙間は、クモ膜面からの離脱による低酸素現象を引き起こす。低酸素症は VEGF の過剰発現を引き起こし、その後、不規則な口径とコースの血管による血管新生現象が起こります。

後者の膜はクモ膜面を保護しており、クモ膜面は炎症も侵入もされず、圧縮され移動されるだけです。そして、これは、吸引手術後の神経学的欠損の非常に迅速な回復を説明する。なぜなら、それは、クモ膜面に対する圧迫的ではあるが直接的な刺激性または損傷性の影響を及ぼさない頭蓋外採取であるからである（図１４）。

慢性硬膜下血腫（CSDH）の病因における皮質萎縮。

臨床、超微細構造、および免疫組織化学的結果に基づいた、CSDHの病因に関する我々の仮説は、皮質萎縮が、CSDHの形成につながる経内皮細胞濾過、炎症カスケードおよび新血管新生の誘発因子であることを示している。

臨床観察では、RCA 指数で測定した皮質萎縮は、健康な対照者の年齢と強く関連していることが示されました。この分析で使用された指標は、症例と健康な対照を効果的に区別しました。皮質萎縮は、術前および術後の CSDH の最大直径および術前および術後の正中線のシフトの予測因子です。したがって、患者の術前 KPS とは負の相関があります。

免疫組織化学的観察により、CSDH内膜では外膜よりも新たに形成されたCD-31陽性微小血管の数がCD34陽性微小血管よりも多いことが示され、CSDH増殖中の血管新生プロセスの活性化が低酸素時のVFGT産生に関連していることが示唆された刺激。低酸素症は VEGF の過剰発現を引き起こし、続いて不規則な口径の血管による血管新生と膜の血管新生が起こります。超微細構造観察により、CSDH 内膜の慢性炎症状態が強調され、これが血腫形成の主な原因因子となる可能性があります。

提案されたトランスレーショナルモデルは、皮質萎縮がCSDH形成の病態生理学における主な誘発因子として生じるメカニズムを解明し、そのゆっくりとした進行性の成長を決定する悪循環を特定する。また、CSDH の局在の特定の解剖学的部位、発症時期、臨床症状、およびこの状態に関連する神経学的影響も明らかにします。

この研究中に生成または分析されたすべてのデータは、この公開された論文とその補足情報ファイルに含まれています。

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この研究は、ローマのサピエンツァ大学からの助成金によって資金提供されました。ピエールフランチェスコ・ラポーラは、ロータリー財団グローバル補助金によって支援されました。

ピエトロ・ファミリアリ、ピエールフランチェスコ・ラポッラ、アントニオ・サントロ、プラシド・ブルザニティなどの著者も同様に貢献しました。

イタリア、ローマ、サピエンツァ大学ローマ人間神経科学学部

ピエトロファミリアーリ、アンソニーケビンスカファ、アレッサンドロフラーティ、ヴェロニカピコッティ、ルイージヴァレンティーノベラ、アントニオサントロ & プラシドブルザニティ

ナフィールド外科科学部、オックスフォード大学、ジョン・ラドクリフ・オックスフォード大学病院、ヘディントン、オックスフォード、OX3 9DU、英国

ピエルフランチェスコ・ラポーラ

ローマ、サピエンツァ大学、解剖学、組織学、医療法科学および運動器学科、ローマ、イタリア

ピエルフランチェスコ・ラポーラ、ミケーラ・レルチェンティ、ステファニア・ノットラ

イタリア、ローマ、サピエンツァ大学ローマ外科「ピエトロ・ヴァルドーニ」

ピエルフランチェスコ・ラポーラ、アンドレア・ミンゴリ、ジョイア・ブラキーニ

イタリア、ローマ、サピエンツァ大学ローマ医科学・外科科学およびバイオテクノロジー学部

エツィオ・バッタリオーネ、ヴェロニカ・ソレンティーノ、サラ・アヴェルサ、ヴィンチェンツォ・ペトロッツァ

ラクイラ大学、生命、健康、環境科学部、ラクイラ、イタリア

ロレダナ・クリスティアーノ

イタリア、ローマ、ローマ大学サピエンツァ実験医学教室

アレッシア・ダミーコ

リハビリテーション部門、Istituto Neurotraumatologico Italiano、ローマ、イタリア

アレッシア・ダミーコ

イタリア・レッジョ・カラブリア州レッジョ・カラブリア地中海大学DICEAM部門

ピエルファブリツィオ・プントリエリ、ルチア・ブルザニティ、ジュゼッペ・バルバロ

イタリア、フロジノーネの「スパツィアーニ」病院脳神経外科

ジャンカルロダンドレア、ベロニカピコッティ、プラシドブルザニティ

イタリア、イゼルニア、IRCCS Neuromed Pozzilli IS、脳神経外科

アレッサンドロ・フラーティ

イタリア、ローマ、トル・ヴェルガータ大学、ポリクリニコ・トル・ヴェルガータ脳神経外科

ベロニカ・ピコッティ

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概念化、PF、PL、PB。方法論、PF、PL、PB。ソフトウェア、PB。検証、PF、PB、SN、VP、PL、AF、AS; 形式分析、PF、PB、LVB、PL; 調査、PF、PL、PB、LVB、EB、LC、VS、SA、VP、MR、SN; リソース、MR、SN、AS; データキュレーション、PF、PB、EB、LC、VS、SA、VP、MR、SN; 執筆—原案作成、PF、PL、PB。執筆 - レビューと編集、AS、AF、SN、PF、PBAM、GB、MR。視覚化、AS、AF、SN、PF、PB、MR; 監督、AS、AF、SN、AM、GB、PL、PF、PB、MR; プロジェクト管理、PF、PB、PL。資金調達、MR、SN、AS すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。

ピエールフランチェスコ・ラポーラへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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