液体および半固体製剤の製造可能性に関する考慮事項

Jun 08, 2023

デビッド・ジョンストン、Oread Corporation 社長

医薬溶液および半固体の配合と製造には、基礎化学における確かな知識と、実験台とパイロット プラント規模の両方での「実践」経験の組み合わせが必要です。 さまざまな剤形には、医薬品有効成分の物理化学的特性（溶解性、安定性など）、製品の投与経路および対象とする人口を考慮して、独自の長所と短所があります。 したがって、新製品が開発され市場に投入される際には、配合科学者と製造技術者が緊密に連携することが重要です。

治療用途の液体および半固体製品には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれます。 溶液では、活性薬剤は適切な医薬品溶媒に溶解され、溶液、スプレー、または固体として送達されます。 溶液には多くの治療用途があり、経口および局所の両方で送達できます。 薬物が適切な媒体に懸濁されている懸濁液についても同様です。 現在、液体と半固体の両方の懸濁液が使用されています。 これらの剤形はどちらも、局所送達と経口送達を目的とした場合、製剤が大きく異なります。

どちらのタイプの製品にも可溶化剤、懸濁化剤、保存剤が含まれている場合がありますが、最終用途に応じて香料や香料などの独自の成分も含まれている場合があります。 3 番目のタイプの製品であるエマルションは、2 つの相 (水と油) で構成され、有効成分が一方の相に溶解または懸濁されています。 エマルションの粘度は、薄いローションから固形のクリームまでさまざまです。 繰り返しになりますが、製剤成分は、使用目的や薬物が分散または溶解される相に応じて変更される場合があります。

個々の製品に適切な配合の選択は、いくつかの要素に基づいて行われます。 これらの要因には、薬物の溶解性と安定性に加えて、使用目的と適用方法が含まれる場合があります。 経口製品の場合、溶液および懸濁製品は、小児科や嚥下困難を経験する可能性のある患者によく使用されます。 多くの場合、これら 2 つのグループでは、風味付けシステムがまったく異なります。 2 歳児が好む味と、高齢者の患者が好む味は同じではありません。 局所用エマルジョン製品では、最終製品の粘度は使用目的によって決まります。身体全体に広く使用する製品の粘度は、スポット使用を目的とした製品よりもはるかに低い場合があります。 各剤形には、患者集団と薬剤の長期安定性の両方にとって長所と短所があります。

局所製剤の配合は非常に複雑であることが多く、これにより製造および包装において複数の問題が発生する可能性があります。 通常、ソリューションの製造とパッケージ化は非常に簡単です。 薬剤が水に溶けやすい場合には、単純な溶液を製造することができます。 ただし、製品が経口使用の場合は、香料や着色料が添加されることがよくあります。 ほとんどのフレーバーや多くの色は水溶性ではないため、可溶化剤や特別に調製された分散可能なフレーバーや色が使用される場合があります。 水を含むすべての製剤では、微生物汚染の防止を考慮する必要があります。 製品に十分な量のアルコールまたは砂糖が含まれている場合は、追加の防腐剤は必要ない場合があります。

しかし、ほとんどの水性製品には保存が必要であり、適切な保存剤を慎重に選択することが重要です。 溶液をガラス瓶に入れる場合、溶液の包装は非常に簡単です。 しかし、プラスチックボトルに充填する場合、容器と蓋の互換性、さらにはプラスチックボトルから製品への移行を防ぐための最適なラベルと接着剤システムの選択という問題が生じます。 多くのソリューションは特殊なアプリケーションにも使用されており、多くの場合、これらには独自のコンテナーが必要です。 たとえば、点鼻スプレーは、別個にパッケージ化されたスプレー ポンプを使用してボトルに充填することも、充填時にスプレー ポンプを実際にボトル内に配置してボトルに充填することもできます。 ポンプインプレイスパッケージには、特殊な充填装置が使用されます。

単純な軟膏を含む懸濁液は、薬物が懸濁液から落ちてしまう自然な傾向があるため、製造および包装がより困難です。 典型的には、薬物は、懸濁化剤の助けを借りて、適切な溶媒（通常は水）中に懸濁される。 懸濁剤が使用されない場合、その結果はいわゆる「シェイクローション」、すなわち薬物または活性剤を再懸濁するために使用前に患者が激しく振らなければならないものとなる。

懸濁剤は、保管中の薬物の沈降を防止し、使用前に薬物を振って再懸濁する必要をなくすために使用されます。 適切な懸濁剤は、薬物および溶媒系との適合性に基づいて選択されます。 薬剤を懸濁状態に保ちながら固体の固化を防ぐために、製品が適切な粘度になるように、薬剤の正しい量を使用する必要があります。 懸濁液の製造中は、過剰な空気を取り込まずに薬物を適切に懸濁させるように注意する必要があります。これは、最終製品の粘度だけでなく、物理的な測定によって投与される場合には、正確な量の薬物の分配にも影響を与える可能性があります。 （つまりスプーン一杯ずつ）。 製造中に熱を使用する場合は、製品の冷却中に沈殿を防ぐために注意する必要があります。

懸濁液製品の充填も困難な場合があります。 通常、適切な量の薬剤が各ボトルに確実に入るように、充填プロセス全体で液体製剤を注意深く撹拌する必要があります。 製造エリアに適切な混合および充填装置がなければ、懸濁液製品のボトルおよび用量ごとの含有量の均一性を維持することが困難になる場合があります。 単純な軟膏は固体懸濁液とも言えます。 単純な軟膏の場合、薬物は加熱したワセリン基剤に懸濁され、その後ゆっくりと冷却され、均一な塊が形成されるまで混合されます。 冷却と包装に関する点は、後述するエマルジョンの場合と同様です。

エマルジョン製品は通常、2 つの異なる相で構成されます。 製造中、各相は別々に製造され、次に 2 つの相が組み合わされて、内部不連続相の小球が外部連続相に均一に分散されます。 通常、各相は加熱されます。 油相を加熱して成分を溶かすか混合します。 水相も油相と一致するように加熱されます。 薬物は、その溶解度および安定性に応じて、いずれかの相に溶解または分散します。 特定の温度で 2 つの相が混合されてエマルションが形成されます。 次に、エマルジョンは通常、室温までゆっくりと冷却されます。

製造中にはいくつかの異なる容器が使用されます。 2 つの相は、単純なジャケット付き容器内で別々に加熱できます。 薬物は通常、分散剤を加えた少量の溶媒または水に溶解し、次にいずれかの相に添加されます。 エマルションを形成するには、通常、加熱相の 1 つをさまざまなタイプの混合装置を備えたミキサーに入れます。 多くの場合、均質化ミキサーがタンクに組み込まれています。 これは、第 2 相を第 1 相に添加する際に使用され、均質化ヘッドの小さな開口部を通して 2 つの相が強制的に一緒に押し込まれ、正しい小球サイズのエマルションが形成されます。 エマルションの物理的安定性は、分散相の特定の小球サイズに依存することが非常に多く、これは均質化ミキサーのパラメーターを変えることで制御できます。

一次エマルションの形成後、均質化ヘッドを取り外し、製品が冷却されている間、パドルまたはゲートミキサーを掻き取りブレードと組み合わせて使用​​します。 多くの場合、一次エマルションは 2 つの相が非常に熱い状態で形成されるため、ジャケット付きタンクの壁に冷却剤が使用され、エマルションの温度を下げて強制的に凝固させます。 冷却液が入っている容器の壁で最も速く冷却されるため、最初にそこで凝固が起こります。 スクレーパーブレードは固化したエマルジョンを壁からこすり落とし、より多くの液体エマルジョンを壁に接触させ、より速く冷却します。 パドルブレードは、冷却プロセス中に全体を連続的に移動させることにより、製品の均質性を維持します。 最終クールダウン中は、過度のエアレーションを避けるために注意する必要があります。 冷却プロセス中に空気が多すぎると、製品の物理的体積が増加し、製品を容器に正しく充填するのに悪影響を与える可能性があります。

製品が完全に冷却された後、通常はポンプによって貯蔵タンクに移送され、輸送して充填ラインに接続することができます。 繰り返しますが、ポンピングプロセス中に製品に空気が入らないように注意する必要があります。 また、剪断はエマルションを破壊したり、製品の粘度やその他の物理的特性を変化させたりする可能性があるため、避けなければなりません。 エマルション製品は通常、重量に基づいてボトルまたはチューブに充填されます。 充填は重量または体積によって行われ、空気を多く含む製品は体積が多すぎて、容器に適切な量を入れることができなくなります。

薬剤の物理的または化学的特性を保護するために、エマルジョンの製造には多くの特殊な装置が使用されます。 これらには、薬物をさまざまな相に所定の速度で分散させる特殊なブレンダー (均質化ミキサー、コロイドミル、シンプルミキサー) や、製品に衝撃を与えて冷却し、粘度や液滴サイズ分布、その他のパラメーターを強化する高速熱交換器が含まれます。

上記から、液体および半固体製品の配合は非常に多様であり、薬剤の特性だけでなく、製品の最終的な用途や人口にも依存することがわかります。 次に、選択した配合は製品の製造性に大きな影響を与えます。 さらに、この種の製品の実際の製造と梱包には、多くの場合、特殊な設備と技術が必要です。

詳細については、David Johnston、社長、Oread、1501 Wasarusa Dr.、Lawrence、KS 66047-1803 までお問い合わせください。 電話番号: 785-749-0034。 ファックス: 785-749-1882。

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