TPMS

Oct 21, 2023

Scientific Reports volume 12、記事番号: 7160 (2022) この記事を引用

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メトリクスの詳細

膜肺は、束として詰め込まれた数千の中空糸膜で構成されています。装置は、過度に高い流量と停滞した流量の両方の領域を含む、膜束を通る不均一な流れにより、しばしば複雑な問題に悩まされる。ここでは、三重周期最小表面 (TPMS) に基づく膜モジュールを含む膜肺の概念実証設計を紹介します。元の TPMS 形状を変形させることにより、モジュールの任意の領域内の局所的な透過性を上げたり下げたりすることができ、デバイスを通る血流分布を調整することが可能になります。計算上の多孔質ドメイン内の流れ方向の透過性の分布を決定するための反復最適化スキームを作成することにより、TPMS 要素の格子の望ましい形状がシミュレーションによって決定されました。この望ましい形状は、プロトタイプデバイスのコンピューター支援設計 (CAD) モデルに変換されました。次に、業界標準の述語デバイスに対して新しい設計をテストするために、デバイスは積層造形によって製造されました。流量分布は実証的に均一化され、滞留時間が短縮され、より効率的な性能と血栓に対する耐性の向上が期待できます。この研究は、TPMS が医療機器の交換プロセスの新しい構成要素としてどの程度機能する可能性があるかを示しています。

中空糸膜は、数十年にわたり、さまざまな技術的および工業的な膜分離プロセスの業界標準となってきました 1,2。現代の医療療法の多くは、この種の膜分離プロセスに基づいており、本来の臓器機能をサポートするために患者の血液を膜モジュールに送り込みます。腎代替療法 3、人工体外肝臓サポート 4、または体外補助肺補助 (ECLA) 5 などの治療法は、多くの患者にとって人気のある治療選択肢です。これらの治療法はそれぞれ異なりますが、膜分離プロセスに依存します。同様に、これらの各治療法で使用されるデバイスには特定の固有の要件がありますが、適切な交換効率は普遍的な設計要件であり、中空糸膜束を通る流れの均一性に大きく依存します。

膜肺では、速度の不均一性は最も一般的に、線維束への血流の導入および線維束からの血流の受け取りが不均一である入口および出口の幾何学的形状の結果として起こります。全体として、この不均一な流量分布は、デバイスのパフォーマンスにいくつかの悪影響を及ぼします。まず、束内に高速流域が形成され、血液が高いせん断応力にさらされ、赤血球の損傷と血小板の活性化が引き起こされます6。第二に、停滞領域では飽和血液が除去されない一方で、シャント流が発生し、ガス交換表面積の利用が不十分になる可能性があります7、8、9。これにより、デバイス全体の交換効率が低下します。最後に、不均一な流れ場により、流れが少ない領域または停滞した領域が生じ、繊維束内に血栓が形成される可能性があります10、11。これらの血栓は、単にデバイスの交換表面をブロックするだけでなく、塞栓を形成してデバイスの機械的故障を引き起こしたり、患者に有害事象を引き起こす可能性さえあります12、13、14、15。実際、人工肺血栓は体外膜型人工肺 (ECMO) における主要な機械的合併症の 1 つであることが判明しており、あるレビュー論文では 1,473 例中 20% の凝固率が明らかになりました 16。

最新の繊維膜束は、中心コアの周りに巻かれた中空繊維マット、または互いに垂直に積み重ねられた中空繊維マットで構成されています。膜肺では、血流は繊維の外側内腔の周りに向けられ、ガスは繊維の内部を流れます。ただし、繊維のバンクを流れる血液には独特の課題があります。形状に関係なく、膜モジュールの構成要素として中空糸に依存すると、すべての膜肺に 1 つの主要な結果が生じます。それは、流れに対する均一な抵抗です。この均一な抵抗は、中空繊維の均一な形状と繊維マットの狭く等間隔の配置の結果です。これを考慮する別の方法は、繊維束は通常シミュレーション目的でモデル化されるため、多孔質媒体としての繊維束の流体透過性を議論することです10、17、18。流路の形状のみに依存する透過性 Kperm は、圧力損失 \(\frac{\partial p}{\partial {x}_{i}}\) と特定の流路の空塔速度に関係します。ダーシーの法則による忍び寄る流れの方向19:

ここで、η は動粘度です。この方程式は、局所空塔速度が浸透率を介して駆動圧力勾配に直接比例することを示しています。これは、均一な流れ抵抗、つまり一定の透過率では、たとえば 2 つの隣接する流線の間の流れの不均一性を補償できないことを意味します。ここでの意味は、透過性の局所的な変更により、均一な巨視的な流れ分布に向けた微視的な変更を通じて流れに影響を与えることが可能になるということです。最終的には、これにより、停滞や血栓が発生しにくい、より効率的なデバイスが得られるでしょう。したがって、膜肺の性能と安全性を向上させるためには、中空糸の代替品が必要です。

現代の積層造形技術により、さまざまな技術的および産業的用途向けに三重周期最小表面 (TPMS) の製造が可能になりました 20、21、22。 TPMS は、空間を 2 つの調和した織り込まれたコンパートメントに分割する表面です。 TPMS は周期的であり、3 つの空間方向すべてに無限に拡張できます。膜スペーサーとしての TPMS 形状は、限外濾過、蒸留、および逆浸透の用途において熱と物質の移動を改善し、汚れを減少させました 23,24。膜の巨視的な構成要素として、TPMS の形状は水中油型解乳化における分離効率を高めました 25。 TPMS ベースのマイクロ流体モジュールの熱および物質移動特性に関する初期の調査では、従来の膜形状に比べて大幅な改善が示されました 26、27、28。また、血液ガス交換器については、最先端の中空糸膜設計と比較して、より高いガス移動速度が実験的に示されました 29。 TPMS は、高い相互接続性と安定性に加えて、空隙率勾配を備えた格子の作成にも使用できます 30、31、32。これは組織工学用の細胞足場の準備によく適用されますが、同様の技術を通過する流体の流れ分布の操作に適用することもできます。個別に変更可能な周期要素のネットワークで構成される膜モジュールに TPMS を統合すると、モジュールの効率が向上するだけでなく、体外経膜治療における顕著な問題の改善にも役立ちます。

ここでは、TPMS の形状を操作するための透過性に基づくアプローチを使用して、肺膜の流れ分布を改善するための TPMS ベースの膜モジュールを作成する新しい方法を紹介します。膜モジュール全体にわたる透過性の分布を決定するためのシミュレーションベースの最適化スキームが開発されました。次いで、前記シミュレーションの結果が、プロトタイプの膜モジュールの設計に変換された。最後に、プロトタイプのデバイスが製造され、in vitro 実験を使用して現代の肺膜デバイスと比較され、シミュレーション結果と TPMS ベースの膜形状の両方が検証されました。

局所的に変更された新しい膜形状が膜肺の流れ分布に及ぼす影響を厳密に評価するために、市場の標準デバイスが比較モデルとして選択されました。 Novalung Interventional Lung Assist (iLA) デバイス (Xenios AG、ハイルブロン、ドイツ) は、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) の結果として生じる呼吸性アシドーシスの患者にしばしば適応となります 33。 0.5 ～ 4.5 L/min の流量に対して承認されており、流量範囲全体にわたって圧力降下を 20 mmHg 未満に維持することが示されています 34。この低い抵抗により、iLA は患者の動静脈圧勾配によって駆動されるポンプレス用途で、したがって比較的低い流量で使用することができます 35。低流量アプリケーションでは血栓形成のリスクが明らかに高まり、デバイス内での均一な流量分布の重要性が強調されます。

この装置は、積み重ねられた繊維マットの両側に配置された 2 つの同一のフロー前室で構成されます (図 1a)。繊維束自体は、互いに垂直に積み重ねられ、十字パターンを形成するポリメチルペンテン (PMP) 中空繊維で構成される 1.3 m2 の交換領域を構成します。 PMP 中空糸 (OXYPLUS™、3 M/Membrana、ヴッパータール、ドイツ) の内径と外径は、それぞれ 200 μm と 380 μm です。このような中空糸膜束の繊維配置のより詳細な説明は、他の場所で公開されています 36。その結果、繊維束は 2 つの異なる透過性を示します。1 つはストリーム方向、各繊維マットに対して垂直方向です。および横方向、いずれかの繊維セットの長さに沿った方向。バンドルの設置面積は約 100 × 100 mm2、厚さは 20 mm です。 4 mmの穴の六角形パターンを含む厚さ2 mmのポリカーボネート拡散板をファイバー束の両側に配置します（図1c、d）。注入口と排出口は、デバイスの下隅で互いに真向かいにあります (図 1b)。上部隅にある脱気ポートにより、治療開始時に装置のプライミングが簡単に行えます。これにより、デバイスの使いやすさが向上しますが、動作中の流量分布が不均一になることもあります。下隅では入口と出口の間の流れがショートカットされる可能性が非常に高いですが、上隅では、特に低流量条件 (< 1.5 L/min) では、流れの停滞と血栓症のリスクが高まります 37,38。実際、iLA デバイスの初期の経験では、流れが少ないか停滞しているフローチャンバーの領域がまさに血栓の大部分が見つかる領域であることが示されました 34。

この研究で述語デバイスとして使用された iLA 膜人工呼吸器 (a) 述語デバイスの概要。対向する入口と出口に注目してください (b) 切り開かれた述語装置 (1) 最上部隅の脱気ポート (2) 前室 (3) 出口 (4) 入口 [長方形は、(c) と 2 の拡大画像の位置を示します。 (d)] (c) 拡大側面図 (5) 等間隔の穴を備えた分配プレート (d) 入口 - 出口セクションの拡大図 (6) 分配プレート (7) 中空糸束。

この研究の目的は、理想的な均一な流れ条件を提供する、iLA デバイスに基づいた TPMS ベースのプロトタイプを開発することです。不均一な流れ条件下では、流れ方向の流速は、ここではビデアルと呼ばれる平均から大幅に逸脱します。対照的に、この理想からの偏差がゼロになると、均一な流れ状態が達成されます。

提示されたアプローチには、反復フローシミュレーションとそのようなプロトタイプを製造するための後処理のいくつかのステップが含まれています。次のセクションで詳細に説明する前に、プロトタイプがどのように設計および構築されたかについての概要をここで説明します (図 2)。まず、後続のプロトタイプシミュレーションの比較基礎を提供するために、述語デバイスの初期流れ場のベースラインシミュレーションが実行されました。初期流れ場 vinit は、繊維束ドメインの操作流量 (\({\dot{V}}_{op}\)) と均一透過率 (Kinit) を使用してシミュレートされました。次に、個々の TPMS 要素のシミュレーションを実行して、膜モジュールの透過性の達成可能な範囲を決定しました。実際には、これは、標準の TPMS ジオメトリを乗算係数「c」でワープし、これらの変形した TPMS を横切る流れをシミュレートすることによって行われました。各形状の結果として生じる圧力損失を使用して、達成可能な透過性の範囲 [Kmin; Kmax] を使用して、最適化プロセスの境界を通知します。そのプロセスでは、プロトタイプモジュールを通過する流速がシミュレートされ、理想的なシナリオと比較され、次の反復に向けてデバイス内の 3D 点ごとの透過率を更新するために使用されました。実際には、これは、最適化スキームが点ごとの透磁率を [Kmin; Kmax]は、その点でのシミュレートされた流速と理想的な流速videalの間の差に応じて決まります。この更新された不均一な透過率フィールド Kopt(x,y,z) は、Kinit の代わりに次の反復で使用されました。この反復プロセスは、シミュレーション結果が述語デバイスと比較して十分な改善を示すまで、単一の流量に対して継続されました。その後、結果の適切な比較と分析を可能にするために、述語デバイス用に選択された各流量でプロトタイプデバイスがシミュレーションされました。

この研究では、TPMS 膜要素に基づいてフロー分布を最適化するために述語デバイスを改造するために使用される概略ワークフロー。その後の設計と製造では、TPMS 要素とその透磁率 KTPMS(c) の幾何学的関係を使用して、最適化された透磁率フィールド Kopt を実際の TPMS モデルに変換します。次に、単一の表面がネットワークに組み立てられ、3D プリントの準備が整います。

この時点で、点単位の透水性 Kopt(x,y,z) を表す 3D データセットがエクスポートされ、CAD データに変換されました。この空間的に定義された透過性情報は、規定の局所透過性を示し、ラピッドプロトタイピング法を使用して印刷できるプロトタイプ膜モジュールの作成に使用できる TPMS 幾何学データに変換する必要がありました。これを行うために、TPMS 要素の形状と透過性の間の関係 KTPMS(c) が使用されました。所定の膜モジュールを作成するために必要な TPMS 要素を表す STL ファイルのコーパスが作成されました。これらの STL ファイルは結合され、後処理され、3D プリント用に準備されました。膜モジュールは 3D プリントされ、周辺コンポーネントとともにプロトタイプデバイスに組み立てられ、その後ベンチトップテストに使用されました。

図 3a は、176 回の反復後の最適化スキームの結果を流れ方向の透磁率フィールドの形で示しています。この決定に至るまでに、複数の要因が考慮されました。 176 回の反復後、速度分布の流れ方向の成分は、流速の均一性の点で述語デバイスに比べて大幅な改善を示しました (図 4 に 1 L/min での箱ひげ図として表示)。さらに、流速が 3 mm/s 未満のモジュールの体積割合は横ばいとなっており、さらなる改善の可能性がないことを示唆しています。流れが膜モジュールに入る場所に直接隣接する2つの高い透過性の小さな領域を除いて、モジュール全体は入口から遠ざかるにつれて低透過性から高透過性への勾配を持っていました（図3a）。膜モジュールに変換された透過性データを図 3b に示します。最終的なプロトタイプを図 3c に示します。

局所的に透過性を変更した TPMS ベースの膜モジュールの具体化ステップ。 (a) シミュレートされた透過率フィールド、(b) 追加フレームを含む Schwarz-P (SWP) TPMS 要素に透過率を変換した後の STL プロトタイプ、(c) 3D プリントされた膜モジュール。すべての画像の流れの方向は、正の y 方向です。

述語デバイスとプロトタイプデバイスの膜モジュールにおける流れ方向の流速の箱ひげ図。正中線は中央値を示し、ボックスは 25 から 75 パーセンタイルをカバーし、ひげは最小値と最大値を示します。述語と最終プロトタイプのプロットの上の値は、上ヒゲと下ヒゲの間の速度範囲を示します。

図 4 は、シミュレートされた各流量における膜モジュールを通過する流れの流れ方向の速度成分を比較しています。各ボックスの中央の線は速度の中央値を示し、ボックスは 25 パーセンタイルと 75 パーセンタイルまで伸び、最も外側の線は最も極端なデータポイントの範囲を表します。反復最適化の設計ポイントである流量 1 L/min では、プロトタイプの範囲は 1.48 mm/s から 0.47 mm/s に狭めることに成功しました。全流量範囲にわたって、述語モジュールの最大速度と最小速度の間の範囲は、最低流量の 0.63 mm/s から 2 番目に高い流量の 4.52 mm/s までの間で変化しました。シミュレートされたプロトタイプモジュールでは、この範囲は最低流量で 0.13 mm/s、最高流量で 4.86 mm/s でした。述語モジュールと同様に、プロトタイプの最大速度と最小速度の間の範囲は、最高流量を除き、流量の増加に伴って一貫して増加しました。最高流量では減少が観察されます。流速の範囲は、4000 mL/min 未満のすべての流量において、最終プロトタイプデバイスの方が述語よりも狭かった。 4000 mL/min では 2 つのデバイスは同等に機能しましたが、4500 mL/min では述語デバイスの方がわずかに狭い範囲の流速を生成しました。また、プロトタイプの体積空隙率 (0.5) が述部の空隙率 (0.493) よりわずかに高かったため、プロトタイプの速度中央値は述部の速度よりも一貫して高かった。

これらの速度はシミュレーションで直接定量化できますが、現実世界の状況では繊維束内の流れを観察することはできません。代わりに、デバイス内の流体の滞留時間が流速のアナログとして測定されました。図 5 は、各流量における述語デバイスとプロトタイプデバイスの (a) シミュレーションされた滞留時間と、(b) 実験された最小滞留時間、平均滞留時間、および最大滞留時間を示しています。述語シミュレーションとプロトタイプシミュレーションの両方で、流量が増加するにつれて、最小滞留時間と最大滞留時間の間の範囲は一貫して減少しました。ただし、プロトタイプのデバイスでは、これらの範囲は一貫して小さくなっていました。プロトタイプの平均値はすべての流量でわずかに高くなりますが、最小値と最大値の間の範囲はテストされた全範囲にわたって狭くなります。

滞留時間は最小および最大スパンの平均値として示されます: (a) シミュレーションによって計算され、(b) 実験で測定されました。

一方、プロトタイプの実験平均滞留時間は述語よりもすべて短くなります。プロトタイプの滞留時間の範囲も述語の滞留時間の範囲より狭いです。述語デバイスの最小滞留時間と最大滞留時間の間の期間は、最低流量での 15.59 秒から最高流量での 2.3 秒の範囲であり、流量が増加するにつれて時間範囲は一貫して減少しました。プロトタイプのデバイスでは、継続時間は 8.35 秒から 1.64 秒の範囲でしたが、ここでは流量の増加に伴う一貫した減少は観察されませんでした。最も長い持続時間は 1 L/min の流量で発生し、最も短い持続時間は 4 L/min で観察されました。プロトタイプの最小滞留時間と平均滞留時間は流量の増加とともに一貫して減少しましたが、最大滞留時間は若干不安定でした。

この研究は、TPMS ベースの膜ネットワークのユニークな特性に基づいて、局所透過性を要素ごとに変更して膜肺における全体的な均一な流れ分布を達成する実用的なアプローチを提案しています。全体として、最終プロトタイプデバイスのシミュレーションベースのパフォーマンスは、最適化スキームの妥当性を物語っています。図 4 は、1 つの設計点 (1 L/min) で最適化スキームを実行すると、他の複数の設計点で述語よりも優れたパフォーマンスを発揮するモジュールが得られたことを示しています。特定の流量に合わせてモジュールを変更しても、別の流量ではその有効性が低下しませんでした。ただし、シミュレーション結果では、流量が増加するにつれて述語と比較した相対的な改善が低下し、最大流量で述語デバイスが最終プロトタイプをわずかに超える点まで低下することもわかります。したがって、ここで適用される最適化スキームは流量に依存しないことが示唆される可能性があります。

透過性を局所的に変更した TPMS ベースの膜モジュールは、膜モジュール内でより狭い範囲の最小および最大流速を達成しました。これは、これらの速度を平準化することによって、よどみゾーンの流れが増加し、高流束領域の流れが減少したことを意味します。流れの均一性の改善は文献で広く議論されており、非効率なガス交換と膜血栓症という ECMO 治療における 2 つの顕著な問題を克服できることが期待されています。したがって、この研究の焦点は、これらの要件を満たす設計に向けた体系的な戦略を探ることでした。それでも、血栓リスクとガス交換に関するこれらの約束の正当性はまだ実験によって証明されていません。ガス移動における流れの均一化の有効性を調査するには、この設計に基づくガス交換が可能なモジュールを開発する必要があります。さらに、血栓リスクに対する流れの均質化の有効性を調査するには、述語に使用される工業規格に従って開発されたプロトタイプモジュールが必要です。材料の選択、滅菌、製造プロセスの違いが血栓リスクに影響を与える可能性があります。信頼できるインビトロ試験方法が存在しないため、膜肺における血栓リスクの評価に関する現在のゴールドスタンダードは動物試験である。しかし、動物実験はそれ自体非常に複雑であり、潜在的に生物学的差異が大きく、潜在的な影響の帯域幅が広いため、信頼できる記述を可能にするために複数回実施する必要があります。

シミュレーション結果では、プロトタイプのデバイスは述語と比較して一貫して圧力損失の低下を示しました（述語: 500 mL/min で 0.9 mmHg、4500 mL/min で最大 17.6 mmHg、プロトタイプ: 500 mL/min で 0.76 mmHg、最大 13.62 mmHg 4500 mL/分で)。これは、最終プロトタイプにおける分配プレートの除去と全体的な透過性の増加に起因すると考えられます。最終的なプロトタイプデバイスの流れ方向の透過率の中央値は 2.41e-9 m2 であったのに対し、述語デバイスでは 10.88e-10 m2 でした。ただし、これらの結果はベンチトップ実験には反映されませんでした。そこでは、述語デバイスは、すべての流量で依然としてわずかに低い圧力損失を示しました (述語: 500 mL/min で 1 mmHg から 4500 mL/min で最大 21 mmHg; プロトタイプ: 500 mL/min で 3 mmHg から、4500 mL/min で最大 31 mmHg 4500 mL/分）。これはおそらく 3D プリントの品質の結果です。使用する機械の解像度の制限により、個々の要素は CAD モデルで規定されているものよりわずかに大きくなります。この全体的な拡大により、バンドル全体の流れに対する抵抗が大きくなり、圧力損失が増加します。

シミュレーション結果では、最終プロトタイプでは、述語デバイスと比較して、すべての設計ポイントの滞留時間の帯域が狭くなりました。実験結果では、すべての流量でプロトタイプ装置内の滞留時間が改善されたことが確認されました。ただし、シミュレーション結果は実際に観察された傾向を定性的に反映していますが、すべての滞留時間の絶対値を過大評価し、滞留時間の範囲を過小評価しています。これは、現実世界の滞留時間を決定するためのしきい値に関する決定 (たとえば、最大滞留時間のしきい値として 99% ではなく 95% を選択) によるものである可能性がありますが、CFD の膜ドメインの単純化による可能性が最も高いです。シミュレーション。さらに、述語デバイスの平均滞留時間は最小値と最大値のほぼ中間にありますが、プロトタイプの平均滞留時間は最小値とほぼ同じです。これは、さまざまな要因の結果である可能性があります。まず、単に流れの大部分がプロトタイプデバイスを通過して分流された可能性があります。これは、2 番目のカラーセンサーを通過する最大の単一インクボーラスも最初のインクボーラスであることを意味します。一方で、これは前述の 3D プリントの不正確さが原因である可能性もあります。

観察された改善は、追加の流れガイド構造なしで達成されました。デバイス内のガス交換膜となる部分のみを変更することにより、最新のデバイスと比較して流量分布が改善されるだけでなく、血球に提示される異物表面が減少することによってデバイス全体の血液適合性が著しく改善される可能性がある。 2 つの分配プレートの合計表面積は約 100 mA です。非膜表面積が約 17,000 mm2 のデバイスでは 17,000 mm2 20,000 mm2 (デバイスにつながるチューブやポッティング材の表面は考慮していません)。また、ディフューザープレートのすぐ後ろの領域は、流れの再循環と血栓の形成が起こりやすい領域です。プレートの除去は、異物の非膜表面積の 85% の減少を意味し、したがってプロトタイプ装置の設計目標でした。体外回路で使用される表面コーティングの改善にもかかわらず 39、異物表面の露出を減らすことは、依然として体外装置の明確な設計目標です。ここで紹介したような新しいアプローチは、1 つの機能上重要なコンポーネント (交換膜) を使用して追加の補助機能を実行し、コンポーネントの数を減らす有望な方法です。

TPMS ジオメトリを膜要素として統合する場合、適切な物質交換を達成するために、個々の要素に必要なサイズを考慮する必要があります。ここで紹介したプロトタイプは血液流路となる部分のみで構成されていましたが、将来の膜についてはデバイスの表面積全体を考慮することが重要です。 SWP 要素の所定のサイズと iLA の外形寸法に一致する場合、プロトタイプは、iLA の 1.3 m2 と比較して、約 0.52 m2 の交換領域を備えていました。プロトタイプの体積比表面積を増やすための 1 つの戦略は、より小さな TPMS 要素を使用することですが、ここでは製造可能性の点で技術的な限界にすぐに遭遇します。たとえば、380 µm の中空糸で同じ体積比表面積を実現するには、個々の TPMS 要素の境界ボックスがどの寸法でも 0.6 mm 未満である必要があります。特定の高度な積層造形技術では確かにこれほど小さな形状を作成できますが、プロトタイプ全体に必要な大きな造形体積でこのような微細な構造を正確に作成する能力は、現代のテクノロジーの能力を完全に超えています20。これに関連して、血液適合性材料を使用したガスコンパートメントを含む機能的なガス交換器として、この研究から提案されたデザインの製造を可能にするために積層造形技術を進化させる必要がある。

ここでの研究は 1 つの TPMS、Schwarz-P 表面のみを扱っていることに注意することが重要です。予備調査中に、Schwarz-D と Schoen-G の透過性は、ここで紹介した方法でさらなるテストを正当化できるほど大きく変えることはできないと判断されました。明確にするために、特定の要素サイズ内の Schwarz-P 表面の最も閉塞されたバリアントと最も透過性の高いバリアントの間の流れ方向の透過性の比はおよそ 100 でしたが、Schwarz-D および Schoen-G 表面の場合、この比はそれぞれ約 5 と 2 でした。。ただし、ガス移動性能に有利な場合に備えて、これらの異なる TPMS をハイブリッド化する戦略が存在します 32。

ここでの方法は、要素の全体的な気孔率に影響を与えることなく要素の透過性が変更されるため、「透過性ベースのアプローチ」と呼ばれます。これは、陰的な方程式の一定レベルのオフセットが操作される、空隙率の段階的な足場に対して保持された場合に、いくつかの新規でおそらく有利な違いを示します。これらの方法では、結果として得られる方法の透磁率も操作できますが、要素の流れ方向と横方向の透磁率は等しいままです。ただし、デバイスの入口と出口の間に直接ある要素の横方向と流れ方向の透過性が等しい場合、モジュールを通る横方向の動きが大幅に妨げられる可能性があり、モジュールの外側部分を洗い流すデバイスの能力が妨げられる可能性があります。実際、要素の全体積を一定に保つということは、流れ方向の透磁率が減少すると、横方向の透磁率が増加する必要があることを意味します。

ここで、我々は、浸透性の局所的な変更により、完全に均質な全体的な流れ分布に向けて、ミクロスケールレベルで流れを方向付けることができることを仮説通りに証明した。これは、（流体力学の観点からは）不利な入口と出口の位置を持つ現代の膜肺を改造することによって達成されました。今後の研究の目標は、微視的な局所的変動によって流路がどの程度影響を受けるか、あるいは方向転換される可能性があるかを調査することである。これにより、入口と出口の位置による制限を受けることなく、TPMS ベースの膜モジュールを通る流路の設計が可能になります。さらに、新しい TPMS を定義する方法は、進行中の研究の主題です。陰的表面モデリング手法により、デカルト座標系では周期的ではなく四面体座標系で周期的な最小表面の作成が可能になり、複雑なマッピング技術を必要とせずに複雑な構造を複製する際により信頼性が高いことが証明されています40。このような表面は、現代の人工肺で使用されているような高度に規則的な形状に従わないモジュールを設計する場合に利点をもたらし、場合によっては自然の器官の輪郭も考慮に入れる可能性があります41。入口と出口の位置から独立し、TPMS 構造で臓器の形状の空隙を効率的に充填できる可能性は、移植可能な人工肺に向けて大きな前進となるでしょう 41,42,43。

肺膜における血流分布の改善に向けた実用的なアプローチの確立と適用に成功したにもかかわらず、この研究にはいくつかの限界があります。計算モデルから現実世界のモジュールまでのワークフロー全体を通じて、シミュレーション結果からの in vitro 結果の偏差を累積的に説明する可能性のある複数の「変換」プロセスが存在します。まず第一に、シミュレーション結果自体が完全に正確であると想定すべきではありません。多孔質ドメインモデリングの性質と、シミュレーション残差に対するユーザー定義のモニターポイントへの依存により、結果の精度にある程度の疑問が生じます。第 2 に、比較的連続的な 3D 透過率データを個別の TPMS モジュール要素の集合に変換すると、一定量のダウンサンプリングと透過率の補間が行われます。 3 mm × 3 mm × 3 mm の領域内の透磁率は互いに異なる場合がありますが、平均値が計算され、単一の要素に割り当てられ、ブロック全体全体の透磁率が定義されます。第三に、個々の TPMS 要素間の接続は、シミュレーションによって透過性が検証されていない領域を表します。隣接する要素間の透過性の差はごくわずかであることがよくありましたが、異なるサイズの要素間の遷移により、モジュール内に予期せぬ流れのパターンが実際に導入され、デバイスの全体的なパフォーマンスに影響を与えた可能性があります。最後に、そしておそらく最も重要なことですが、個々の要素の結果として得られる形状は、明らかに常に 3D プリントプロセスの解像度に依存します。

全体として、ここで紹介したシミュレーションベースの最適化スキームは、ベンチトップ実験で良好なパフォーマンスを発揮する設計を作成するのに効果的でした。さまざまな形状とサイズの TPMS 要素を簡単に組み合わせて、さまざまな流れ方向および横方向の透過性を含むプロトタイプモジュールを構築できます。シミュレーション領域における透磁率の可変分布を確立し、デバイス設計に向けて自動的に更新できる簡単なワークフローが開発されました。このワークフローの結果は、独自に開発したスクリプトによってプロトタイプの CAD モデルに正確に変換されました。シミュレーションベースの設計を正確な現実世界のデバイスに効果的に変換するには、製造技術のさらなる進歩が必要ですが、ここでのプロトタイプは、業界標準の述語と比較した場合に良好なパフォーマンスを示しました。提示された指標に基づいて、当社のプロトタイプは膜モジュール全体にわたる流量分布の改善を示しました。この研究は、TPMS が膜技術の進歩のための有望なツールであるという概念を裏付けており、将来の研究では、TPMS の統合が医療機器におけるより安全でより効率的な物質移動にどの程度つながるかが示されるでしょう。

すべてのシミュレーションは、Ansys CFX 19.0 (Ansys, Inc、Canonsburg、PA、USA) を使用して実行されました。シミュレーションドメインは Ansys SpaceClaim を使用して CAD モデルから分離され、すべての計算メッシュは Ansys Meshing を使用して作成されました。

個々の TPMS 要素を変形させることで、膜モジュール内の局所的な透過性の制御が容易になりました。この研究では、Schwarz-P (SWP) 形状が使用されました。単一 SWP 要素の表面 FSWP は、次の暗黙的な方程式で記述されます。

通常の条件下では、SWP 陰関数の各コサイン項の係数は 1 に等しくなります。特定の軸のコサイン項に先行する係数を増やすと、同じ軸に沿って要素の周囲を流れる流体の最小断面積が減少します。。ただし、表面によって囲まれた単位セル内の全体の体積は同じままであるため、要素の体積空隙率は同じままです。

SWP 要素は、いくつかの形状の Darcy 透過率を決定するためにシミュレートされました。シミュレーションは、Schlanstein et al.36 に記載されている実験手順を再現するように設定されました。低流量は並進周期境界条件によって作成された理論上のモジュール全体に広がり、圧力損失はモジュールの 1 つの層の厚さ全体で計算されました。後続の後処理では、図 6 に示すように、標準および「最も透過性の高い」(c = 0.1) および「最も遮蔽された」(c = 1.9) SWP ジオメトリについて、流れ方向および横方向の透過率が計算されました。流れに対する閉塞の度合い (または逆に、利用可能な断面積) が要素の透過性を決定します。たとえば、最も透過性の高い流れ方向の SWP 形状の場合、最も閉塞された流れ方向の構成よりも低い圧力損失に関連して、より大きな流れの断面積が利用可能になります。

シミュレートされた SWP 透磁率データ: (a) コサインに応じた流れ方向の透磁率。破線は、陰関数項の係数「c」の値とその結果として生じる透磁率の間の二次相関曲線を示しています。グラフの隣の画像は、変形されていない (c = 1.0) および変形された SWP 要素の印象を与えます。流線は流れ方向を示します。 (b) 流れ方向の透水性と横方向の透水性の関係。破線は線形相関曲線を示します。グラフの隣の画像は、変形されていない (c = 1.0) および変形された SWP 要素の印象を与えます。流線は横方向の流れの方向を示します。

広範囲の許容透磁率を得るために、1 mm と 3 mm の SWP エレメントを組み合わせてバンドルを構成することが考えられました。図 6a は、さまざまな変形状態に対して両方の要素サイズで達成可能な流れ方向の透磁率の範囲を示しています。 1 mm と 3 mm の要素の流れ方向の透磁率と横方向の透磁率の関係を図 6b に示します。最適化スキームでは線形回帰が使用されました。設計意図はモジュール内でできるだけ多くの 1 mm 要素を容易にすることであったため、1 mm 要素の代わりに 3 mm 要素を使用する決定のしきい値は、1 mm 要素の流れ方向の透磁率範囲の上限に設定されました ( 8.68e−9 m2）。

比較ベースラインを確立するために、Novalung Interventional Lung Assist (iLA) の形状に対応する形状がシミュレートされました。シミュレーションジオメトリは Creo Parametric 4.0 (PTC、米国マサチューセッツ州ボストン) で作成されました。ジオメトリのすべての寸法は、分解された iLA デバイスで測定されました (図 1b)。繊維束は、一定の空隙率 0.493 と異方性透過性をもつ多孔質ドメインとしてモデル化されました。積層繊維マットの透水性について以前に報告されたデータに従って、流れ方向の透水性は 10.88e-10 m2 に設定され、横方向の透水性は 7.71e-10 m2 に設定されました 36。

TPMS ベースのプロトタイプデバイスの計算ドメインは、分配プレートの削除と、結果として生じる空いたスペースを占有する膜モジュールの拡張を除いて、述語デバイスの計算ドメインと同一でした。分配プレートを削除することは、プロトタイプデバイスの底部から上部までの対角面に沿って対称的な境界条件を仮定できることも意味し、計算量が削減されました。血液は、密度 1059 kg/m3、動粘度 3.6 mPas のニュートン流体としてモデル化されました。 iLA が臨床的に承認されている流量の範囲に対応する、0.5、1、2、3、4、および 4.5 L/分の流量がテストされました。

達成可能な透過性の範囲を把握した上で、反復最適化スキームの目標は、モジュール全体に血流を十分に分散させ、最適化された流れ場を作成するために、それらの透過性を多孔質ドメイン内にどのように分布させるかを決定することでした。ここでの最適化された流れ場とは、均一な流速を持つ流れ場を意味します。実際には、2 回の反復の間で、最適化アルゴリズムは、速度が高すぎるファイバー束のすべての点で透過性を低下させ、速度が低すぎるすべての点で透過性を高めます。この反復プロセスは、可変速度 vy と理想速度 videal の差が許容範囲内に小さくなった場合、または 2 つの連続する反復間の差の変化が停滞した時点で停止されました。これは、シミュレーションワークフローが、(a) 前回の反復から提供されたデータに従って多孔質ドメイン全体の流れ方向および横方向の透水性の値を規定し、(b) 実際の値の偏差に基づいて流れ方向の透水性の望ましい値を計算する必要があることを意味しました。所望の流れまで流れ、(c) ステップ (a) で提供されたデータとして更新された透過率値を使用して繰り返します。

特定の反復のシミュレーション解が見つかった後、次の反復で使用する新しい点ごとの透磁率値を決定する補正関数が定義されました。補正関数は双曲線正接関数の形式をとりました。

ここで、Knew は次の反復の流れ方向の透過率、Kold は現在の反復の透過率、videal は流れ方向の理想的な流速、vy は現在の反復における流れ方向の流速、p は流速を調整するために使用される定数です。反復間で変更します。最適化プロセスのすべての反復には 1 L/min の流量が使用されました。試作装置の膜モジュールの設置面積は、iLA と同様に 100 mm × 100 mm でした。 SWP 要素の体積空隙率 (0.5) を考慮すると、面積平均速度ビデアルは 3.33 mm/s となります。最初に 150 に設定されたこの p 定数は、与えられた解が理想に近づいた後、より高い精度で理想的な結果に向けた急速な進歩のバランスを取るために、反復プロセスが進むにつれてゆっくりと 1 まで減少しました。

一般に、収束を高めるためには、事前に透過性の分布に対して意味のある初期条件を確立することが役立ちます。ここでは、3D 透過率マトリックスを使用して、次の方程式に基づいて計算メッシュ内の各点での流れ方向の透過率 Kinit を定義しました。

ここで、rcorner (m) は下隅からの距離です。次に、依存する横方向の透過率が流れ方向の透過率から定義されました (図 6b を参照)。

最適化プロセスの実行後、計算メッシュの空間解像度を使用して、点ごとの透過率値の 3D マトリックスが取得されました。これらのシミュレートされた透過率は Matlab (バージョン 2019a、MathWorks、米国マサチューセッツ州ナティック) で補間され、単純に計算メッシュ内の点ではなく、空間領域内の任意の点の値の透過率値を取得できるようになりました。 3 mm × 3 mm × 3 mm の領域が繰り返しクエリされました。その領域内の透磁率の平均値が 1 mm 要素と 3 mm 要素の間の透磁率の閾値 (8.68e−9 m2) を超えている場合、3 mm 要素の透磁率の二次回帰式を使用してコサイン項の係数が決定されました。 SWP の暗黙的な方程式は、その透過率を生成するために使用されました。あるいは、平均透過率がしきい値を下回った場合は、代わりに 1 mm 要素の回帰式を使用して、9 つの 1 mm 要素の立方体グリッドが作成されました。計算されたコサイン係数 (図 7b、f) を使用して、各要素の STL メッシュが作成されました (図 7a、e)。そのままでは、係数値やサイズが異なる SWP 要素は、インターフェイスで一緒に適合しません。したがって、各方向の要素の長さの最初と最後の8分の1以内に、現在の要素のコサイン係数とサイズを隣接する要素のコサイン係数とサイズに一致するように調整する遷移が定義されました(図7c、g)。要素が特定の方向で別の要素に接続されていない場合、SWP 表面はその方向で要素をシールする面を含むように編集されました (図 7d、h)。次に、SWP サーフェスメッシュが STL ファイルとしてエクスポートされました。これを膜モジュールを構成するすべての要素に対して繰り返しました。

単一の SWP 要素の段階的な作成と操作。 2 つのシナリオが示されています: (a ～ d) は同じサイズの隣接するユニットセルを持つ SWP 要素を示し、(e ～ h) は異なるサイズの隣接するユニットセルを持つ SWP 要素を示します。両方のシナリオについて、次の手順が示されています。 (a、e) 変形していない SWP 要素の最初の作成 (b、f) SWP 要素の歪み (c、g) 隣接する係数と一致するように各 SWP 要素の接続インターフェイスを段階的にフィッティングします。 (必要に応じて、より大きな隣接に一致するように拡張します) (d、h) 隣接が存在しない場合は、インターフェイスの穴を埋めます。

個々の STL ファイルとともに、x、y、z 座標と各要素のサイズが記録されました。次に、この情報は、STL ファイルを 3-matic (ベルギー、ルーヴェン、マテリアライズ NV) プロジェクトにインポートするために使用されました。各 STL ファイルを変換およびスケーリングした後、単一の要素が完全な膜モジュールにマージされました。結果のデータのファイルサイズに関する制限のため、完成した STL ファイルをエクスポートする前に、3-matic の適応再メッシュ機能を使用してメッシュの複雑さを軽減しました。

CAD ファイルの準備が完了したら、実現可能性と検証を目的とした個々のコンポーネントの製造とプロトタイプデバイスの組み立てを開始できます。 SWP 要素のモデリングに必要な高い空間解像度を達成するために、ステレオリソグラフィーベースの 3D プリンティング技術を使用して膜モジュールを作成しました (ベルギー、ルーベンのマテリアライズ GmbH)。印刷が完了した後、加圧空気、50% イソプロパノール/水溶液への短時間の浸漬、および遠心分離を組み合わせて、残った樹脂を構造から洗い流しました。膜モジュールの両側のフロー前室は、材料噴射 3D プリンティング技術 (Objet 350 Connex3、Stratasys Ltd.、米国イーデンプレーリー) と VeroClear 材料を使用して製造されました。

ディフューザープレートを取り外し、その結果として空のスペースを収容するために膜モジュールを 24 mm に厚くしたことを除けば、プロトタイプのデバイスは述語と同じままでした。

シミュレーション結果を検証し、述語デバイスとプロトタイプデバイスの間で実際の比較を行うために、一連のウォッシュアウトテストが実施されました。テストでは、述語デバイスとプロトタイプデバイスが、シミュレーションされたものと同じ流量で測定されました。異なる流量での各デバイス内の流体滞留時間を決定するために、フロー回路が設計されました (図 8)。主回路は、透明な水グリセロール混合物を含むグリセロールリザーバー、ポンプ (deltastream DP 2、Xenios AG、ハイルブロン、ドイツ)、およびテストモジュールで構成されます。テストモジュールの前でこの回路に接続された追加のサイドアームには、色素溶液 (循環液と同じ粘性特性を持つ水グリセロール溶液) の入ったリザーバーが含まれており、同じ動作点で動作する同じタイプのポンプが含まれています。テストモジュールの背後にある別のサイドアームは、グリセロール溶液を含むリザーバーと同じ静水圧レベルに設定された廃棄物リザーバーにつながっています。図 8 に示すように、一連の磁気チューブクランプ (Fluid Concept GmbH、Stutensee、ドイツ) を各チューブ分岐に配置しました。最初は、透明なグリセロール溶液が閉ループで循環していました (「循環段階」での磁気チューブクランプの状態) ': 1 = 閉じている、2 = 開いている、3 = 開いている、4 = 閉じている)。磁気チューブクランプは、インクを所定の時間注入できるように遠隔制御されました (「注入フェーズ」中の磁気チューブクランプの状態: 1 = 開、2 = 閉、3 = 閉、4 = 開)。測定段階中、汚染された流体は廃棄物リザーバに送られ、残りの流体は透明に保たれました（磁気チューブクランプの状態 1 = 閉じ、2 = 開い、3 = 閉じ、4 = 開いた）。インクが注入された後、通常の流れが再開されました。測光カラーセンサー (TCS34725、Taos, Inc.、米国テキサス州プラノ) を使用して、モジュールに出入りする注入インクボーラスの流れを監視しました。測光センサーの読み取り値は後の分析のために継続的に記録され、流量は超音波流量プローブ (Transonic Systems Inc.、米国ニューヨーク州イサカ) で監視されました。染色された液体が残留物を残さずに回路から出た後、磁気チューブクランプは最初の循環段階にリセットされました。

ウォッシュアウトテスト回路の概略図。

テスト前に、測光カラーセンサーを一連のインク/水/グリセロール希釈液で校正し、濃度曲線を取得しました。さらに、インクがモジュールを流れている間、流量は一定に保たれることが示されたため、インクの質量流量を計算できます。これから、最小、平均、最大滞留時間の閾値が定義されました。最小滞留時間は、総染料質量の 1% が各センサーを通過するまでの時間として定義され、平均滞留時間は単一量の最大インク量が通過するまでの時間として、最大滞留時間は 95% が通過するまでの時間として定義されました。各センサーを通過していました。

述語デバイスとプロトタイプデバイスは、シミュレーションされたものと同じ流量で測定されました。すべてのテストは、η = 3.78 ± 0.13 mPas 水/グリセロール混合物を使用して実施されました (n = 0.01 ～ 10 Pa で 5 回の測定、Anton Paar GmbH、オーストリア、グラーツの MCR502 レオメーターでテスト)。

この記事には、著者らによって行われた人間または動物を対象とした研究は含まれていません。

現在の研究ではデータセットは生成または分析されませんでした。

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現在の研究はドイツ研究財団 DFG から資金提供を受けています (プロジェクト番号 347368182)。

Projekt DEAL によって実現および組織されたオープンアクセスの資金調達。

これらの著者、Sebastian Victor Jansen と Jutta Arens も同様に貢献しました。

アーヘン工科大学、応用医用工学研究所、ヘルムホルツ研究所、心臓血管工学部、Pauwelsstr. 20, 52074, アーヘン, ドイツ

フェリックス・ヘッセルマン, ミヒャエル・ハルヴェス, ウルリッヒ・シュタインザイファー, セバスティアン・ヴィクトル・ヤンセン & ユッタ・アーレンス

アーヘン工科大学、化学プロセス工学部長、フォルケンベック通り 51、52074、アーヘン、ドイツ

パトリック・ボンガーツ & マティアス・ウェスリング

DWI-ライプニッツインタラクティブマテリアルズ研究所、アーヘン工科大学、フォルケンベック通り 50、52074、アーヘン、ドイツ

マティアス・ウェスリング

RWTH アーヘン大学病院、メディカルクリニック V、呼吸器科および内科集中治療科、Pauwelsstr. 30、52074、アーヘン、ドイツ

クリスチャン・コーネリッセン

応用医工学研究所、ヘルムホルツ研究所、アーヘン工科大学、パウヴェル通り 20, 52074, アーヘン, ドイツ

トーマス・シュミッツ・ロード

トゥエンテ大学、エンスヘーデ、オランダ

ジュッタ・アレンス

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FH は、概念化、正式な分析、調査、方法論、視覚化、および執筆 (原案) に携わりました。 MH は、正式な分析、調査、方法論、視覚化、執筆、レビューと編集に貢献しました。 PB は方法論、執筆、レビュー、編集に携わりました。 MW、CC、TSR、US、SVJ、JA が書面、つまりレビューと編集に貢献しました。

フェリックス・ヘッセルマンへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Hesselmann、F.、Halwes、M.、Bongartz、P. 他。最適な血流分布を実現するために局所的に透過性が変更された TPMS ベースの肺膜。 Sci Rep 12、7160 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-11175-y

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受信日: 2021 年 8 月 30 日

受理日: 2022 年 4 月 11 日

公開日: 2022 年 5 月 3 日

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